这种药物在治疗癫痫方面显示出早期希望

今天发表在杂志上的一项研究自然医学这是一种潜在的治疗癫痫的新方法，癫痫经常困扰患有遗传代谢障碍的儿童和肝功能衰竭的人。这一发现取决于对大脑暴露于过多氨时发生的复杂分子链式反应的新理解。

研究表明，血液中氨含量的升高会压倒大脑从而最终导致神经细胞过度兴奋。研究人员还发现，布美他尼——一种用于治疗高血压的利尿剂——可以恢复患有高血压的老鼠大脑中的正常电活动，并预防高血压癫痫发作．

“氨是一种普遍存在的蛋白质代谢废物，但它会在患有糖尿病的人体内积聚到有毒水平代谢紊乱梅肯·尼德加德(Maiken Nedergaard)医学博士、医学硕士说。他是罗切斯特大学医学中心(URMC)转化神经医学中心的联合主任，也是这篇文章的主要作者。“看来，防止氨毒性对神经系统造成衰弱影响的关键是纠正导致大脑中神经细胞化学失衡的分子故障。”

在健康人体内，氨在肝脏中被处理，转化为尿素，并以尿液的形式排出体外。因为氨是一种气体，它可以穿过血脑屏障，进入脑组织。在正常情况下，大脑的管家细胞——星形胶质细胞——会清除这种不需要的氨，并将其转化为一种叫做谷氨酰胺的化合物，这种化合物更容易从大脑中排出。

然而，患有某些遗传代谢疾病的人和因慢性肝炎、酒精中毒、对乙酰氨基酚过量和其他有毒肝脏疾病而肝功能受损的人不能足够快地将氨从体内清除。其结果是血液中氨的浓度高于正常水平，这种情况被称为高氨血症。

当过多的氨进入中枢神经系统时，会导致颤抖、癫痫发作，在极端情况下，会导致昏迷甚至死亡。对于患有代谢障碍的儿童，频繁的癫痫发作可导致长期的神经损伤。

长期以来，氨一直被认为是与遗传代谢紊乱相关的神经问题的罪魁祸首肝衰竭在美国，它引发癫痫和昏迷的确切机制还没有被完全理解。新的研究表明，氨会引起一系列事件，改变大脑的化学和电活动神经细胞导致它们不受控制地爆发。

解开氨对大脑影响的关键之一是新的想象技术，如双光子显微镜，使研究人员能够实时观察老鼠大脑中的这种现象。正如所怀疑的那样，他们观察到，当高浓度的氨进入大脑时，星形胶质细胞很快就会不堪重负，无法足够快地将其清除。

大脑中丰富的氨模拟了钾的功能，钾是神经传递的重要参与者，并欺骗神经元变得去极化。这使得它更有可能电活动会超过触发癫痫发作的阈值。

此外，研究人员观察到，神经元的关键分子看门人之一——一种被称为NKCC1的转运蛋白——也被愚弄，误以为氨是钾。结果，它进入了超速运行状态，给神经元注入了过多的氯化物。这反过来又会阻止细胞在活动高峰后自我稳定，使细胞处于高水平的电“兴奋性”。

研究小组发现，已知的NKCC1抑制剂布美他尼(bumetanide)可以阻止这一过程，防止细胞超载氯离子。通过消除这种“次级”细胞效应氨在美国，研究人员能够控制小鼠的癫痫发作，并延长它们的生存期。

“高氨血症对神经系统的影响是一个巨大的临床问题，没有有效的医疗解决方案，”Nedergaard说。“事实上，布美他尼已经被批准使用，这让我们在开发这种疾病的潜在治疗方法方面取得了巨大的领先优势。这项研究为进一步探索这种和其他NKCC1抑制剂的治疗潜力提供了一个框架。”