科学家识别ALS病理机制

研究人员在基因中具有突变，导致肌营养的侧面硬化（ALS）和其他神经退行性疾病到包括神经元的细胞中某些蛋白质和相关分子的毒性积聚。该研究，最近发表在科学期刊上细胞，为开发治疗这些毁灭性疾病提供了一种新方法。

科学家博尔德圣裘德儿童研究院和科罗拉多大学，带领这项工作。

该研究结果提供了第一种证据表明，名为VCP的基因在蛋白质和RNA分子的分解和清除中发挥作用，该蛋白质和RNA分子中积聚在称为RNA颗粒的临时结构中。RNA表现了各种重要性细胞功能， 包括蛋白质生产。RNA颗粒支持RNA的正常功能。

在ALS和相关退行性疾病， RNA颗粒的组装和清除过程受到损害。与颗粒相关的蛋白质和rna通常在神经中形成细胞患者。本研究表明，VCP中的突变如何有助于该过程和神经变性疾病。

“研究结果对解释这一过程有很大帮助神经退行性疾病该研究的共同通讯作者J. Paul Taylor医学博士说，他是圣裘德发展神经生物学学系的成员。罗伊·帕克博士是科罗拉多大学化学与生物化学系和霍华德·休斯医学研究所(HHMI)的另一位通讯作者。

ALS，也被称为Lou Gehrig的疾病，每年诊断为约5,600名美国人并与之相关进步恶化的神经细胞在治理运动的大脑和脊柱中，包括呼吸。没有有效的治疗，死亡通常发生在五年内。

帕克说:“这项研究的一个优点是，它提供了一个关于不同基因突变如何影响压力颗粒的统一假设，这表明了解压力颗粒动力学以及如何操纵它们可能有助于治疗这些疾病。”

早些时候从泰勒的实验室确定了VCP中的突变作为ALS和相关的多系统蛋白化的原因。然而，到目前为止，众所周知，这些错误是如何引起疾病的。最新调查结果出现在6月20日问题中，并在8月15日发布的审查条目中突出显示细胞。

泰勒实验室的博士后Regina-Maria Kolaitis博士说，该研究还将VCP突变与RNA调控的中断联系在一起，而之前的研究认为RNA调控与神经退行性疾病的进展有关。她和帕克实验室的博士后罗斯·巴肯博士是共同的第一作者。

这项研究集中在一类被称为压力颗粒的RNA颗粒上。它们是由蛋白质和一种称为信使RNA的RNA分子组成的，这种RNA分子在应激时在细胞质中积累。应激细胞不想浪费能量产生不必要的蛋白质。压力颗粒是一种机制，细胞用来停止生产，直到细胞环境正常化，这是压力颗粒通常溶解。

在应激颗粒中发现的蛋白质包括调控基因活性的rna结合蛋白，如TDP-43、FUS、hnRNPA1和hnRNPA2B1。这些蛋白质的突变也会导致肌萎缩性侧索硬化症和相关疾病。

“VCP在细胞中具有许多功能，但它不是RNA结合蛋白，直到现在它没有连接到应激颗粒或RNA加工，”Kolaitis说。“本研究为疾病过程提供了新的窗口，突出了VCP在保持细胞健康方面的作用。”

对于本研究，研究人员使用酵母来鉴定125个基因的网络，影响应激颗粒的形成和行为。似乎在网络中发挥核心作用的基因之一是CDC48，其在酵母中的vcp等功能。此外，鉴定的许多基因涉及称为自噬的过程中，即细胞用于分解和再循环不需要的分子，包括蛋白质。

研究人员在酵母和哺乳动物细胞中工作表明，当VCP突变时，通过自噬清除应激颗粒。研究人员还报告说，在CDC48或VCP的突变后累积的应激颗粒。

“这项工作表明，激活自噬有助于清除细胞压力颗粒泰勒说，为神经退行性疾病治疗提供了一种新的方法。