人们对“通读”药物PTC124/Ataluren的分子机制产生了怀疑

一种用于治疗遗传疾病如Duchenne肌营养不良和囊性纤维化的药物可能需要一个激进的重新思考。在6月25日在开放访问期刊发布的一项新研究中公共科学图书馆生物学，研究人员质疑PTC124(也被称为Ataluren)的药物的机制基础，质疑它是否具有声称的分子效应。这可能意味着它在治疗遗传疾病方面的有效性。

估计有10%的人类遗传疾病是由无义突变引起的。这些会导致核糖体在其轨道上停止，留下它们正在制造的蛋白质不完整，通常会造成毁灭性的后果。例如，案例的子集囊性纤维化是由无意义的突变在编码CFTR的基因中，跨膜氯离子渠道。PTC124背后的愿景是一类所谓的“读”药物，是为了诱骗核糖体忽略这些早产停车标志，因此可以使足够的全长蛋白质大大改善了患者的大量。最初显示PTC124可有效促进引起杜鹃肌营养不良，严重，致命和相对的突变的突变常见的遗传性疾病。然而，随后，尽管存在一些积极的结果，但PTC124对此和其他遗传疾病的疗效的报道已经混合，并且该领域的人们已经开始质疑药物的功效。

在新的研究中，斯图尔特麦克利，伊尔文麦克莱伊和邓迪大学的同事质疑最初用于识别PTC124的优雅筛选实验的有效性。这是基于一个系统，由此有效的读取药物会导致核糖体使“记者”酶命名为荧光素酶;该酶最初是从萤火虫中分离的，并且可以通过其产生光的能力来检测。Mcelroy和同事确认了以前的研究表明PTC124代替欺骗药物扫描系统通过直接影响荧光素酶酶，而不是通过引起读度。然后，它们表明，当他们使用替代报告酶时，不会发生这种情况。但是PTC124是否导致翻译读数？显然是答案是没有;作者继续系统地测试PTC124对所有可能的无意义突变环境和一系列场景的读取的影响。在每种情况下，PTC124无法显示任何效果。因此，最初报告的效果可能发生在除了接通的某种机制。

值得注意的是，McElroy和他的同事只测试了细胞(不是完整的动物)，他们只看了透读活性，而且有几篇论文表明PTC124的临床疗效(特别是对囊性纤维化)没有受到这项研究的挑战。众所周知，有些药物可能以非原定的方式起作用，但仍然有效。然而，这项研究确实提出了关于该药物对遗传疾病的机制和疗效的问题，表明在PTC124确实有有益作用的情况下，这可能是偶然发现，而不是所谓的翻译解读机制。