发现PARP抑制剂的新作用机制

新的了解如何表现出对与BRCA突变有关的家族乳腺癌和卵巢癌治疗妇女的PARP抑制剂的新理解，其抗癌效应导致了可能受益于患者人群的方式PARP抑制剂可以扩大。

Yves Pommier，M.D.，Ph.D.，实验室的首席分子药理学当国家癌症研究所贝塞斯达，MD的癌症研究中心和同事报告了这些数据癌症研究这是美国癌症研究协会的杂志。

“近年来，已显示归类为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的药物是乳腺和抗癌剂的承诺抗癌剂卵巢癌缺乏BRCA1或BRCA2基因，”Pommier说。“在我们的研究之前，PARP抑制剂被认为主要通过阻断PARP蛋白家族成员的DNA修复功能而起作用，最终导致癌细胞死亡。”

在他们的初步研究中，PAMER和他的同事发现PARP抑制剂奥拉帕里布对培养细胞而不是PARP1的遗传消除。

据Pommier表示，这些结果表明，Olaparib必须具有额外的作用方式，并且它们的详细细胞分析确定了一个关键的蜂窝分析：奥拉帕里布在地点捕获PARP蛋白，特别是PARP1和PARP2。DNA损伤，捕获的PARP蛋白- dna复合物对细胞具有高度毒性。

当将olaparib的诱捕能力与其他两种正在临床开发的PARP抑制剂进行比较时，发现三种药物的诱捕能力存在显著差异:尼拉帕尼的诱捕能力大于奥拉帕尼，奥拉帕尼的诱捕能力又大于veliparib。奥拉帕尼是DNA修复功能最强的抑制剂，维利帕尼次之，尼拉帕尼次之。

Pommier说:“这项研究的关键在于，证明了PARP抑制剂在诱捕PARP蛋白质的效力上是不相等的。”“我们的发现表明，除了抑制的能力外，PARP抑制剂应该根据其诱捕PARP的效力进行分类DNA修复。这很重要，因为它可能会使用不同的PARP抑制剂解释临床试验结果的差异。“

在进一步的实验中，研究人员确定了复制后修复和FANCONI贫血途径中的几种基因突变，如BRCA1和BRCA2突变，敏化培养细胞对被困PARP蛋白质-DNA复合物的毒性作用。

Pommier说:“这些数据表明，缺乏这些PARP抑制剂致敏基因的癌症患者可能受益于PARP抑制剂的治疗。”“然而，很明显，这个假设在广泛应用于临床之前需要严格的测试。”