发现kras突变结肠癌的潜在治疗靶点

来自马萨诸塞州普通医院（MGH）癌症中心的研究人员已经确定了一种用于治疗受KRAS基因中突变驱动的结肠肿瘤的新潜在策略，这通常抵抗常规和靶向治疗。在2月17日出现的论文中细胞，针对从KRAS激活导致肿瘤生长的途径中瞄准途径的后续步骤可能能够停止该过程。

“并不是所有的kras突变型结肠癌都是一样的，”MGH癌症中心主任、《结肠癌研究》的共同通讯作者Daniel Haber医学博士说细胞报告。“大约一半似乎非常依赖于克拉斯突变的生存，而另一半即使抑制KRAS也可以继续生长。在克拉斯依赖的肿瘤中，我们确定了突变如何增加一个途径众所周知，涉及结肠癌，并鉴定朝向该途径的关键步骤，该途径如果抑制，可以诱导克拉斯依赖肿瘤细胞细胞凋亡或程序化细胞死亡。"

激活KRAS表达的突变在几种疾病中很常见癌症的类型- 最常见的结肠直肠和肺癌 - 并且已知指示耐药性。直接靶向KRAS活动的药物并没有成功，并试图识别其他潜在目标的挑战，自克拉斯以来一直挑战突变可能在不同的癌症中起不同的作用。MGH团队首先着手确定krs突变肿瘤的百分比，这些肿瘤的生长依赖于突变的存在。

分析大面板的KRAS-突变肿瘤细胞系显示，当KRA表达被阻断时，约一半死亡。更详细地分析依赖KRAS依赖性肿瘤，确定了几种过表达基因，发现阻断称为TAK1的生长因子相关酶的表达是诱导肿瘤细胞死亡的最有效方法。然后，研究人员表明，用TAK1抑制剂治疗导致培养的KRAS依赖性死亡结肠癌并减少了植入小鼠皮肤下的kras依赖性肿瘤的大小。进一步的研究发现KRAS的激活通过一个涉及TAK1和信号分子BMP的通路促进肿瘤的发展，该通路有助于增强Wnt通路，而Wnt通路目前已知参与胚胎发育和癌症。

“不是所有基因突变在癌症可以直接的目标药物,但这项研究表明,如果你了解所有的信号通路之间的相互关系在特定类型的肿瘤,你可能会揭开一个漏洞,允许你绕过无药可治的目标”,“哈伯说他是哈佛医学院的Kurt J. Isselbacher/Peter D. Schwartz肿瘤学教授和霍华德休斯医学研究所研究员。

Haber补充说:“我们在这项研究中使用的TAK1抑制剂不适合人类使用，但制药公司有尚未开发的小分子TAK1抑制剂，因为它们的潜在应用尚不清楚。”“现在我们需要确定这些或相关药物能够在不产生毒性的情况下对krs依赖性结肠癌起作用的剂量水平。这些研究，结合对这一通路潜在机制及其抑制后果的更好理解，将使我们更接近临床试验的计划。”

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