研究发现，大脑和其他组织的炎症控制方式不同

斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)的科学家领导的一个研究小组发现了一种控制脑部炎症的新代谢途径，并提出了治疗策略。

这份新报告发表于2011年10月20日科学快讯，重点研究通常可用非甾体消炎药治疗的炎症类型(nsaids.)，例如阿司匹林或布洛芬。

研究表明，这种类型的炎症是由身体不同部位的不同酶控制的。

“我们的调查结果开辟了抗炎药的可能性，这些药物更具组织特异性，并且没有NSAIDS的副作用，”该研究的高级作者Benjamin F. Cravatt，化学生理和成员董事主席斯卡格斯研究所化学生物学斯克里普斯研究中心的多里斯神经科学中心。

一个偶然的发现

Serenipitous的发现起源于Cravatt和他的同事们开发一种旨在瞄准新的痛苦缓解药物酶即单酰基甘油脂肪酶(MAGL)。这种酶通常会分解一种天然的止痛剂神经递质被称为2-AG，是一种“大麻素”分子，它的作用被大麻中的某些化合物模仿。为了降低2-AG的分解速度，使2-AG水平上升，并提供更多的止痛效果，Cravatt实验室开发了一种强大的选择性magl抑制化合物，科学家们在2009年描述了这种化合物，目前仍在研究作为一种可能的止痛药。

在这项研究过程中，科学家们在小鼠身上测试了他们的MAGL抑制剂，也对基因上缺乏MAGL的小鼠进行了改造。“我们注意到,MAGL-inhibited老鼠的大脑显示降低花生四烯酸的水平,炎症的主要前体分子脂质,”丹尼尔。野村说前Cravatt实验室的成员目前营养科学系助理教授&毒理学在加州大学伯克利分校。野村与克拉瓦特是这篇论文的共同通讯作者，与斯克里普斯研究公司(Scripps Research)的布拉德利·e·莫里森(Bradley E. Morrison)是第一作者。

花生四烯酸在人体内的产生过程与脂肪分子和磷脂酶A2类似。令他们惊讶的是，研究人员发现，在大脑中，花生四烯酸的产生主要由MAGL控制。

实际上，这种酶吸收了大脑中高浓度的与快乐相关的2-AG，并将其转化为花生四烯酸——导致疼痛和炎症的前列腺素分子的前体。研究人员发现，阻断MAGL的活性，或从基因上消除它，会缩小老鼠大脑中花生四烯酸和前列腺素的池，有效地限制了这种可能性脑部炎症。

提供保护作用

为了进一步测试这种效果，研究人员在实验室小鼠中建立了两个标准的脑炎症模型。在一项研究中，他们试图用脂多糖(细菌中发现的一种高度促炎分子)诱导炎症。在另一项研究中，他们使用了MPTP毒素，这种毒素会诱发脑部炎症，并优先杀死帕金森氏症中丢失的肌肉调节神经元。

“在这两个模型中，减少MAGL-基因或使用我们的MAGL抑制剂-提供动物免受神经炎症的保护，”野村说，他正在加州大学伯克利分校继续研究该系统。

非甾体抗炎药如布洛芬已经被用于减少花生四烯酸引起的炎症。它们的工作原理是抑制环加氧酶，环加氧酶将花生四烯酸转化为前列腺素。但非甾体抗炎药也抑制环加氧酶，保护胃肠道内壁。因此，除其他副作用外，它们还会导致胃肠出血。这极大地限制了它们的潜在用途。在大脑中，MAGL是花生四烯酸水平的主要控制者，阻断这种酶可能是更好的策略。阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化症和创伤性脑损伤都涉及有害但可能治愈的脑炎症。

野村证券说:“原则上，使用MAGL抑制剂，我们可以避免与非甾体抗炎药相关的胃肠道毒性，同时仍然保持抗炎效果。”

意外的元素

新发现也是基础科学观点的重要性，因为他们推进了对前列腺素介导的炎症的理解。磷脂酶A2酶长期被认为是花生素酸的主要生产者，因此是前列腺素介导的主要元素在整个身体中。

野村、克拉瓦特和他们的同事在他们的实验中证实，磷脂酶A2在肠道和脾脏中花生四烯酸的产生中起着重要作用。然而,在大脑， MAGL酶是主要的调节因子，磷脂酶A2酶的作用比较有限。MAGL还调节肝和肺中的花生四烯酸和前列腺素。

“我们认为我们理解的生物途径有时会有这些意外，组织或背景特定的元素，这就是为什么跟进关于我们发现的线索如此重要的原因，”Cravatt说。

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