从radiation-therapy-induced盾牌灵长类动物卵巢损伤防护策略
策略由马萨诸塞州总医院(MGH)研究人员保护卵巢的雌性哺乳动物的破坏性影响放疗和化疗已经通过了一个重要的里程碑。合作研究与调查人员从俄勒冈健康与科学大学(也是OHSU),发表在《生育与不孕》杂志上报道说,短暂的卵巢fda批准的代理称为预曝光FTY720保存生育能力的雌性恒河猴暴露于潜在的致命剂量的辐射。接受治疗的动物都已经成功怀孕并发表健康的后代。
“当我们开始着手这个项目在1990年代中期,唯一可用的策略来维持癌症患者的生育能力是收集和冷冻卵子或辅助生殖的卵巢组织,既没有提供太多的成功怀孕,”解释了乔纳森•蒂莉博士文森特生殖生物学中心主任MGH妇产科学系的资深作者生育与不孕篇文章。”从那以后,我们把保护卵巢的概念从造成的损害抗癌治疗从一个想法在纸上,通过十年的老鼠的研究中,一个概念证明现存的灵长类动物。”
1997年,蒂莉和合作者在MGH和其他研究中心发现治疗化疗药物导致的死亡卵细胞老鼠通过这一过程称为细胞凋亡,使用自然的身体删除不必要的或受损的细胞,也确定了特定的细胞死亡途径参与。蒂莉集团的2000年的后续研究显示,阻塞通路的化合物称为sphingosine-1-phosphate (S1P)保存卵细胞(卵母细胞)的小鼠暴露于放射治疗,也激活细胞死亡途径化疗;而那些卵子可以受精。三分之一来自纪念斯隆-凯特林癌症研究所的蒂莉和他的同事们的研究报道在2002年S1P-pretreated雌性老鼠交配,两个月后接受放射治疗成功交付窝健康的后代。
在灵长类动物测试这种方法提出了一些挑战,所以在猴子试图审判之前,研究人员想确保S1P也会保护人类卵母细胞。从人类患者卵巢组织移植到免疫缺陷小鼠,和一些动物对待S1P一小时前组织暴露于辐射。实验表明,休息池的卵泡卵母细胞发育成成熟的卵子是S1P-treated保护动物,但在很大程度上是耗尽人类移植对S1P不受保护。
另一个潜在的障碍,使这种方法从老鼠到灵长类动物是啮齿动物卵巢膜囊,在一个封闭的任何药物注入囊卵巢。灵长类动物的卵巢是免费的任何这样的外壳,呈现任何防护剂应用于卵巢的风险可能会逃避和保护肿瘤细胞。幸运的是,调查人员在俄勒冈国家灵长类动物研究中心设在也是OHSU已经开发了一个植入式微型泵,可以提供一种药物单独卵巢。
在最近的研究中,也是OHSU团队,由玛丽他博士进行了一系列的实验,第一个证实,直接交付S1P的卵巢恒河猴提供同样的保护人类不受辐射的影响在早些时候看到老鼠的研究。因为S1P是一个相当不稳定的分子,迅速分解,然后研究人员尝试使用FTY720,长效S1P-like代理与类似的效果也被批准用于治疗多发性硬化症。FTY720治疗,也叫做fingolimod,甚至比S1P更成功在保护猴子卵泡从辐射诱导细胞死亡。
在最后的实验中,辐射直接发送到三个女性的卵巢猴子用FTY720预处理。对照组三进行了虚假的放疗后注入一种惰性。两组患者恢复正常的月经周期,成功交配,后代都交付出现的正常和健康。两三个radioprotected女性怀孕一次,两个健康的后代。因为没有正常的卵巢功能的雌性猴子是不会交配,没有交配试验辐照没有FTY720保护,因为这些动物将完全破坏卵巢。
“这第一代的后代生FTY720-protected母亲已经评估了在解剖学上和行为,以及最敏感的分析我们对传播基因损伤,一切都看起来好,”蒂莉说。“他们现在2岁,接近性成熟,所以我们要确保它们繁殖正常,第二代的后代也将正常。”
蒂莉强调,“抗癌治疗造成的损害妇女的卵巢不仅破坏了他们的生育能力,这也暴露了卵巢功能早衰的健康风险。研究中的动物保持卵巢功能——他们仍然有正常月经周期几年后他们治疗,这是至关重要的。有一些方法,可能会给癌症患者保留生育能力,但这是目前唯一的选择在桌子上防止过早绝经期。”
蒂莉补充说,目前的研究也说明协作的力量。“这是不可能完成的工作没有丰富的经验在灵长类动物卵巢生物学也是OHSU的玛丽他和她的团队。我们把科学从十多年的老鼠研究和发展,通过与玛丽的团队一起工作,成功的翻译工作从老鼠到灵长类动物,现在让我们满怀信心地说,这种方法有很好的成功的机会在人类pateents。”A professor of Obstetrics, Gynecology and生殖生物学哈佛大学医学院,蒂莉希望下个计划在人类临床试验癌症患者与同事合作,MGH癌症中心。
