前列腺素受体是动脉粥样硬化发展的关键

动脉粥样硬化是一种疾病，包括动脉壁内脂肪和富含胆固醇的细胞块的积聚，是心脏病发作和中风的根本原因。

范德比尔特大学医学中心的一组研究人员现在证明了前列腺素e2受体在动脉粥样硬化的发展中起着关键作用。本月发表在《细胞代谢》杂志上的研究结果指出，这种受体及其信号通路是调节动脉粥样硬化发展的分子靶点。

动脉粥样硬化被广泛认为是一种炎症性疾病过程，涉及免疫系统巨噬细胞。

“动脉粥样硬化中第一个可见的病变——在显微镜下看——是巨噬细胞或泡沫细胞中胆固醇的积累，”医学和药理学教授、当前研究的资深作者MacRae Linton医学博士说。由于被激活的巨噬细胞的主要产物是前列腺素e2(一种与炎症相关的信号分子)，林顿和同事推断这种化合物可能在动脉粥样硬化中发挥重要作用。

他说，越来越多的证据支持前列腺素及其受体在动脉粥样硬化中的作用，但只有两种——前列腺素和血栓素- a2——被详细考虑过。

Linton，第一作者Vladimir Babaev，医学博士，博士，共同资深作者Sergio Fazio，医学博士，博士，和同事们关注前列腺素- e2的两个受体，称为EP2和EP4，因为已知它们在人类动脉粥样硬化斑块中的细胞中表达。

为了研究这些受体在动脉粥样硬化中的作用，研究人员进行了改良的骨髓移植，以培养血细胞缺乏EP2或EP4受体的小鼠。他们将造血细胞移植到缺少低密度脂蛋白受体的小鼠体内。低密度脂蛋白受体是研究动脉粥样硬化的一种广泛使用的模型，因为这些小鼠在喂食高脂肪食物时迅速形成斑块。

研究人员发现，与有EP4受体的小鼠相比，巨噬细胞缺乏EP4受体的小鼠动脉粥样硬化明显减少。他们还观察到ep4细胞缺乏的小鼠动脉粥样硬化病变中巨噬细胞程序性细胞死亡(凋亡)的增加。

研究小组检查了EP4受体信号通路，发现两个已知的参与巨噬细胞存活的通路(PI3K/Akt和NF-kappaB通路)在EP4缺乏的小鼠中活性较低，这表明了巨噬细胞死亡增加的机制。

林顿说:“我们的研究清楚地表明前列腺素- e2在动脉粥样硬化和巨噬细胞存活中起着重要作用。”“前列环素和血栓素并不是全部。”

林顿说，研究结果表明，通过前列腺素- e2合成抑制剂调节动脉粥样硬化发展的潜力已经在研究中，也可以通过操纵EP受体或它们的信号通路。

他说，巨噬细胞凋亡和病变发展之间的联系尚不清楚。

林顿说，有一些报道称，早期病变中增加的巨噬细胞凋亡会减少病变面积。其他研究表明，巨噬细胞凋亡创造了一个促炎症的环境，促进了更复杂病变的发展。还有一些报告推测，巨噬细胞死亡促进斑块破裂，导致心脏病和中风。

如果后者是正确的，林顿说，目前的研究可以为药物万络如何增加患者心脏病发作提供一个机制解释。万络是一种环氧合酶-2 (COX-2)的选择性抑制剂，由于担心其明显增加心血管风险，已被撤出市场。

目前的研究结果表明，由于抑制COX-2会降低前列腺素- e2水平(COX酶在前列腺素产生过程中起第一步作用)，可能会增加巨噬细胞凋亡，促进斑块破裂。

Linton说他的团队计划继续进行研究，旨在了解巨噬细胞凋亡如何影响更晚期动脉粥样硬化病变的复杂性和稳定性。

资料来源:范德比尔特大学