稳定抗癌p53也可以屏蔽一种转移启动子

努力保护肿瘤抑制p53可以庇护的变异版本蛋白质,导致癌细胞的生长和扩散,而不是死亡,根据科学家的研究在德克萨斯大学安德森癌症中心在最新一期的《华尔街日报》报道基因和发展。

“随着我们开发治疗恢复p53的函数,我们需要确保我们第一次知道什么版本的这种基因存在于病人的肿瘤,然后决定如何对待它,”资深作者Guillermina Lozano说,博士,教授,安德森癌症遗传学部门的主席。

研究表明，试图通过阻断另一种通常会降解p53的蛋白质来恢复p53蛋白的正常表达，可能会产生保护突变p53和促进转移的反向效应。

p53基因在许多类型的癌症中都是失活的。它的正常作用是阻止有缺陷细胞的分裂，然后迫使细胞杀死自己或剥夺细胞的繁殖能力。因此，p53的重新激活被认为具有巨大的治疗潜力。

正常情况下，p53水平很低，但它在DNA损伤或促癌基因(或致癌基因)激活时突然起作用。

Lozano是研究人类癌症小鼠模型的专家，他和同事们开发了带有p53特定突变的小鼠，这种突变模拟了人类癌症中的一种常见基因突变。这种被称为p53H的突变基因表达了一种有缺陷的p53蛋白。

当小鼠在两个基因上都有p53H突变时，研究人员发现p53蛋白在正常组织中检测不到，但在79%的肿瘤中存在。然而，这些小鼠的肿瘤没有转移。

进入Mdm2，它的正常工作是在p53不再被需要时降解它。Mdm2还能降解突变的p53蛋白。

研究人员培育出了p53突变小鼠，它们缺乏Mdm2的一个或两个副本。与只有p53突变的小鼠相比，拥有双突变的p53同时没有Mdm2的小鼠死得更早，并发生了更严重的转移性肿瘤。

在Mdm2正常的小鼠中，p53 H/H的转移频率从零上升到9%，而在没有Mdm2拷贝的小鼠中，转移频率为17%。转移——癌症向其他器官的侵袭性扩散——导致了90%的人类癌症死亡。

第二种肿瘤抑制基因p16的缺失也促进了突变p53的稳定性。

研究人员总结道:“这项研究的重要性再怎么强调也不过分。”试图通过抑制p53降解蛋白Mdm2来保护正常p53的药物也会保护突变p53，“带来可怕的后果”。

出于同样的原因，寻求稳定p53的化疗也可以稳定突变版本。Lozano说，目前的实验室技术可以检测出肿瘤中p53的类型。

这项研究提出了通过消除p53突变体的稳定性来抑制癌症转移的可能性，研究人员指出，这比将p53突变体转化为正常类型更可行。

资料来源:德克萨斯大学安德森癌症中心

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