创造具有免疫系统的类器官

在很多方面，我们的肠道是我们的身体和周围世界之间的前门。它们帮助我们消化食物和吸收药物。当有害细菌、病毒和过敏原入侵时，它们会发出警报信号。

当肠道功能障碍，或在发育过程中不能正常形成时，就会发生多种胃肠道疾病;如炎症性肠病(IBD)、嗜酸性食管炎(EoE)和乳糜泻。许多从轻微到致命的传染病也始于肠道。

现在，辛辛那提儿童医院(Cincinnati Children’s)的科学家报告称，多年来建立更好的胃肠疾病研究模型的努力取得了重大突破。他们成功地开发了一种复杂的下一代肠道类器官，其中包括功能性免疫系统的关键元素。

详细的研究结果于2023年1月26日在线发表自然生物技术．共同作者说，这是任何类型的体内类器官(心脏、肝脏、胃等)中第一个包含功能性免疫系统的器官。

“类器官不仅支持迁移的免疫组织，而不是排斥它们，而且还支持那些免疫细胞和结构继续改善肠道本身的发育，特别是其识别外来抗原的能力，”通讯作者迈克尔·赫尔拉斯医学博士说。

这项为期五年的项目融合了“人性化”老鼠和类器官技术

许多有助于证实新发现的实验都是由第一作者Carine Bouffi博士领导的，她当时是辛辛那提儿童医院Helmrath实验室的成员，现在是制药公司Boehringer Ingelheim的高级科学家。总的来说，这项工作涉及5个机构的20名科学家。

这项工作始于生长肠道类器官，这是2011年辛辛那提儿童医院干细胞和类器官医学中心(CuSTOM)的专家发明的一种创新方法。这个团队是世界上第一个从诱导多能干细胞iPSCs是一种由成熟的人类细胞而不是胎儿细胞制成的干细胞组织．自那以后，该中心取得了几个里程碑式的成就，包括生产出世界上第一个食道和胃类器官。

在培养皿中生长28天后，这些微小的类器官球已经长到了几毫米大。接下来是关键的一步:将类器官移植到免疫抑制的小鼠体内，以避免人体组织的排斥反应。

在这项研究中，为了调查免疫系统在发育过程中的作用，研究小组使用了经过基因改造的“人性化”小鼠来抑制它们自己的免疫系统，这使得移植的人类免疫细胞能够发挥作用。世界各地的许多研究中心在他们的项目中使用类似的人化小鼠。

研究小组成员进行了精细的手术，将类器官移植到小鼠肾脏周围的膜下。在那里，类器官继续生长1000多倍，直径约1厘米(大约豌豆大小)。

在12周、16周和20周时，实验室团队收集了类器官，以分析其中包含的细胞类型。他们发现，类器官含有多种类型的人类免疫细胞，这些细胞来自人化小鼠，包括CD45+细胞和称为肠道相关淋巴组织(GALT)结构的重要细胞结构。

“我们看到，来自人化小鼠的免疫细胞迁移到了类器官，”Helmrath说。“我们看到了与人类发育过程中相同类型的细胞，遵循相同的发育顺序。”

重要的是，研究小组进一步证实，只有当人体组织暴露于特定的细菌抗原时，才会产生功能性M细胞——一种关键的免疫信号细胞。要做到这一点，需要将微小的发育中的肠道内部暴露在大肠杆菌碎片中，大肠杆菌是一种通常存在于人类肠道中的微生物。这触发了类器官组织分泌抗体以应对暴露。

布菲说:“当我们开始这个项目时，我们不知道将肠道类器官植入人类小鼠体内是否有效，因为以前从未有人这样做过。”“当我们得到第一个结果时，我们看到免疫细胞在类器官中浸润，我认为宿主小鼠正在排斥类器官。但在进一步分析后，我们发现，这些免疫细胞实际上是有组织的，后来发展成为与人类肠道相当的免疫组织。类器官是了不起的。”

下一代肠道类器官的潜在用途

Helmrath说，这些改进的类器官的第一个应用可能涉及将它们用作测试平台，以更多地了解影响消化道的许多免疫介导疾病。与动物模型不同，类器官可以培养成更准确地反映常见疾病状态的遗传条件，甚至可以作为模仿特定患者器官组织的“化身”。

“这些发现有广泛的潜在应用，而不仅仅是用于肠但对于所有受免疫介导疾病影响的器官，”Helmrath说。

从长远来看，科学家们希望在更大的动物宿主身上复制他们的成功，从而产生更大数量的人类瀑样组织。如果成功的话，实验室启动的器官组织最终可能会作为活体补丁，在人们需要全器官移植之前，帮助受损的器官自我愈合。