来源:哈佛医学院邱实验室

长期以来,疼痛一直被认为是进化过程中最可靠的工具之一,可以探测到伤害的存在,并发出出问题的信号——这是一个警告系统,告诉我们暂停并关注我们的身体。

但是如果这不仅仅是一个警钟吗?如果痛苦本身就是一种保护呢?

哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究表明,在老鼠身上很可能就是这种情况。这项研究发表在10月14日的《美国科学》杂志上细胞,表明小鼠肠道中的疼痛神经元在正常情况下调节保护性粘液的存在并刺激在炎症状态下释放更多粘液。

这项工作详细描述了一个复杂信号级联的步骤,表明疼痛神经元与含有黏液的肠道细胞(称为杯状细胞)直接进行串音。“事实证明,疼痛可能会以更直接的方式保护我们,而不是检测潜在的伤害并向大脑发送信号。我们的工作展示了肠道中的疼痛调节神经是如何与肠道附近的上皮细胞对话的,”该研究的高级研究员、哈佛医学院布拉瓦尼克研究所免疫生物学副教授艾萨克·邱说。这意味着它在肠道中的主要作用不仅仅是给我们一种不愉快的感觉它是肠道屏障维护的关键角色在炎症。”

哈佛医学院的研究人员分析了肠道中的疼痛纤维和排列在肠壁上的杯状细胞之间的分子串扰。这项研究表明,疼痛神经元发出的化学信号诱导杯状细胞释放保护性粘液,覆盖肠道,保护肠道免受损伤。研究结果表明,肠道疼痛不仅仅是一个检测和信号系统,而是在肠道中起着直接的保护作用。来源:哈佛医学院邱实验室

直接对话

我们的肠道和呼吸道布满了杯状细胞。杯状细胞因其杯状外观而得名,它含有由蛋白质和糖组成的凝胶状粘液,充当保护涂层,保护器官表面不受磨损和损伤。新的研究发现,当与肠道中的痛觉神经元直接相互作用时,肠道杯状细胞会释放保护性粘液。

在一系列实验中,研究人员观察到,缺乏疼痛神经元的小鼠产生的保护性粘液较少,并经历了肠道微生物组成的变化——有益微生物和有害微生物的不平衡被称为生态失调。为了阐明这种保护性串扰是如何发生的,研究人员分析了杯状细胞在疼痛神经元存在和不存在时的行为。

他们发现杯状细胞的表面含有一种叫做RAMP1的受体,它能确保细胞对相邻的疼痛神经元做出反应,这些神经元会被饮食和微生物信号,以及机械压力、化学刺激或温度的剧烈变化激活。实验进一步表明,当疼痛神经元受到刺激时,这些受体与附近疼痛神经元释放的一种名为CGRP的化学物质相连接。研究人员发现,这些RAMP1受体也存在于人类和小鼠的杯状细胞中,因此它们对疼痛信号有反应。

实验进一步表明,某些肠道微生物的存在激活了CGRP的释放,以维持肠道稳态。

“这一发现告诉我们,这些神经不仅由急性炎症触发,而且在基线时也会触发,”Chiu说。“只要周围有正常的肠道微生物,似乎就能刺激神经,并导致杯状细胞释放粘液。”Chiu说,这种反馈回路确保了微生物向神经元发出信号,神经元调节粘液,粘液保持肠道微生物的健康。

研究表明,除了微生物的存在,饮食因素也在激活疼痛感受器方面发挥了作用。当研究人员给小鼠服用辣椒素时,小鼠的疼痛神经元迅速被激活,导致杯状细胞释放出大量的保护性粘液。辣椒素是辣椒中的主要成分,以引发剧烈的急性疼痛而闻名。

相比之下,缺乏痛觉神经元或CGRP杯状细胞受体的小鼠更容易患结肠炎(一种肠道炎症)。这一发现可以解释为什么肠道生态失调的人更容易患结肠炎。当研究人员给缺乏疼痛神经元的动物注射疼痛信号CGRP时,小鼠的粘液分泌迅速改善。这种治疗即使在没有疼痛神经元的情况下也能保护小鼠免于结肠炎。

这一发现表明,CGRP是导致保护性粘液分泌的信号级联的关键刺激因素。

“疼痛是肠道慢性炎症的常见症状,如结肠炎,但我们的研究表明,急性疼痛也起着直接的保护作用,”该研究的第一作者、Chiu实验室的博士后研究员杨大平说。

抑制疼痛的一个可能的缺点

该团队的实验表明,缺乏疼痛感受器的小鼠在结肠炎发生时也有更严重的损伤。研究人员说,鉴于止痛药经常用于治疗结肠炎患者,考虑到阻断疼痛可能带来的有害后果可能是很重要的。

Chiu说:“肠道炎症患者的主要症状之一是疼痛,所以你可能会认为我们想要治疗和阻断疼痛来减轻痛苦。”“但这种疼痛信号的某些部分可能作为神经反射具有直接的保护作用,这就提出了重要的问题,即如何以一种不会导致其他伤害的方式小心地控制疼痛。”

此外,研究人员说,一类抑制CGRP分泌的常见偏头痛药物可能会通过干扰这种保护性疼痛信号来破坏肠道屏障组织。

考虑到CGRP是杯状细胞功能的中介如果我们长期阻断偏头痛患者的这种保护机制,如果他们长期服用这些药物,会发生什么?”邱说。“这些药物会干扰粘膜粘膜和人体微生物群吗?”

杯状细胞在肠道中还有多种其他功能。它们为抗原(在病毒和细菌上发现的蛋白质,可以启动身体的保护性免疫反应)提供通道,并产生抗菌化学物质,保护肠道免受病原体的侵害。“从我们目前的工作中产生的一个问题是,疼痛纤维是否也调节这些其他功能杨说。

Yang补充说,另一项研究将是探索CGRP信号通路的中断,并确定是否有炎症性肠病遗传易感症患者的功能异常。

更多信息:Isaac M. Chiu,痛觉感受器神经元通过CGRP-RAMP1轴引导杯状细胞驱动粘液产生和肠道屏障保护细胞(2022)。DOI: 10.1016 / j.cell.2022.09.024www.cell.com/cell/fulltext/s0092 - 8674 (22) 01196 - 5

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