科学家阐明机制共同药物的目标

大约三分之一的美国食品和药物管理局批准的药物目标生物分子的一个大家庭,称为G protein-coupled受体(GPCRs),他们的工作是触发细胞对细胞外刺激的反应。超过800不同种类的GPCRs存在于人体和病理学和治疗发挥作用的无数的疾病,包括癌症、2型糖尿病、肥胖、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症。

现在,一个跨学科的研究团队已经获得新的见解GPCRs操作的方式,一步改善药物的开发和更少的副作用。

“目标GPCRs药物用于治疗各种各样的疾病在医学心脏病、肺部疾病、睡眠和神经精神障碍和GPCRs负责气味,味道,和愿景,”资深作者乔纳森·a·Javitch说,医学博士,博士的实验治疗学精神病学教授利瓦医生和外科医生学院和哥伦比亚大学首席分子疗法的纽约州精神病学研究所。

但是像许多疗法,药物目标GPCRs通常有副作用,其中一些可以很严重。例如,一群GPCRs称为药物目标阿片受体非常有效的治疗痛苦但也有危险的副作用,如呼吸窘迫和便秘。目前,这些化合物无法针对该项信号通路还没有激活的呼吸道和肠道途径。

“在我们的研究中,我们使用的方法,以前所未有的细节让我们调查药物刺激GPCRs激活β-arrestin,涉及一种蛋白质在终止一些信号和调解,”韦斯利·b·亚博士说道。co-first作者和临床神经生物学助理教授在哥伦比亚大学精神病学系的,“与启用pathway-specific化合物的发展的终极目标。”

该研究发表在《华尔街日报》4月27日细胞,涉及使用尖端技术,单分子荧光共振能量转移(smFRET)成像。先进的技术文章的第二作者斯科特·c·布兰查德博士,从圣裘德儿童研究医院,捕捉运动个别蛋白质系统内无与伦比的细节。自从方法实时可视化的结构改变单一的蛋白质,它使见解,掩盖了其他传统方法的大量蛋白质平均样本。

对于smFRET,团队决定调查该项受体原型GPCR广泛与许多不同领域的生物学。绑定与该项受体的药物或内源性激素或细胞外膜上的其他GCPRs导致信号的内部细胞激活G蛋白介导的。但β-arrestins绑定的另一种类型的蛋白质,终止这个信号,可以激活其他要求或undesired-downstream通路。

通过观察由该项β-arrestin激活受体的过程中,研究人员发现了新的细节β-arrestins如何相互作用,激活,GPCRs、流程,要求释放自动阻尼的蛋白质。

这些发现可能最终帮助识别改进的药物,通过调制的绑定和/或激活β-arrestin GPCRs,影响特定的路径,而不是别人。

这项研究的结果也支持“条形码假说”,即不同的模式或“条形码”受体磷酸化可以导致不同的β-arrestin激活模式,进而决定下游信号的结果。

科学家们希望更好地理解“条形码”和β-arrestin激活受体之间的关系可以提供重要的见解如何具体下游通路,但不是别人,是有针对性的。

的论文,题为“GPCR-mediated beta-arrestin激活deconvoluted单分子精确地”是4月27日在线发表在《华尔街日报》细胞。

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