对于神经胶质瘤患者来说，基因突变可能为新的治疗方案打开大门
密歇根大学Rogel癌症中心的一组研究人员发现，一种突变的基因会影响年轻人脑肿瘤细胞的生长，表明对一种新的治疗策略很敏感。这些发现，最近发表在细胞的报道，为这种基因突变的胶质瘤患者提供了更有效的治疗方法。
蛋白质编码基因ATRX在一半以上的高级别胶质瘤青年患者中发生突变，最常见的是青少年和40岁以下的成年人。虽然一些研究已经提示了为什么ATRX在胶质瘤中发生突变，但仍然存在许多问题，研究人员还不能使用药物来靶向突变。“我们仍在了解为什么它如此频繁地影响这一人群，以及它如何影响对靶向治疗的反应，”卡尔·科施曼医学博士说，他是密歇根大学Rogel癌症中心和密歇根大学C.S.莫特儿童医院的儿童神经肿瘤学家，查德·卡尔儿童脑肿瘤中心的研究员，也是这项研究的首席研究员。
这项研究让Koschmann和他的团队更深入地了解atrx突变体在胶质瘤细胞中的作用，以及它与一类称为ATM抑制剂的药物的相互作用。他们发现，ATRX突变的胶质瘤细胞中，一种名为检查点激酶1 (Checkpoint Kinase 1, Chk1)的蛋白质的数量和活性都较低，这种蛋白质调节胶质瘤细胞的分裂。“它基本上是一种操纵木偶的蛋白质，”他说。“当你没有足够的Chk1时，你的细胞周期就会失调。”
辐射通常会阻止细胞的循环和分裂，健康细胞和胶质瘤细胞会利用这段时间来修复受损的DNA，以保持细胞的强度。但这些检查在atrx突变的细胞中并不存在。后辐射在美国，突变细胞继续循环，修复DNA的能力有限。这使得细胞对辐射更敏感，但Koschmann和他的团队发现另一种检查点基因-检查点激酶2 (Chk2) -在Chk1沉默时“填补”，使突变的细胞在某种程度上在辐射中存活下来。
有了这些知识，研究小组研究了辐射增敏剂(伴随辐射服用的药物)如何与atrx突变细胞相互作用，并针对这种独特的生物学。
在之前的一项研究，科希曼和卡斯特罗-洛温斯坦实验室的同事们发现，放疗对ATRX基因突变的胶质瘤患者是一种有效的治疗方法。他们假设，结合ATM抑制剂，一类辐射增敏剂，阻止Chk2补偿不活跃的Chk1，将提高小鼠实验室样本的放射治疗效果。
“我们被这些数据淹没了，”Koschmann说。“当我们在ATRX突变的胶质瘤小鼠的标准放疗过程中添加atm抑制剂时，我们发现生存率要长得多，是仅使用放疗的生存率的三倍。我们没有在非突变(野生型)胶质瘤中看到这种情况。ATM抑制剂基本上关闭了仅存的检查点。atrx突变的细胞无法处理这种损伤。”
科希曼解释说，治疗的困难脑部肿瘤与身体其他部位的其他类型癌症不同，这种癌症存在于血脑屏障中，只有大约5%的药物可以通过。对于Koschmann和他的团队来说，他们对atm抑制剂的大部分研究都集中在弄清它穿越该屏障的能力上。“我们惊讶地发现，这种药物能很好地进入大脑，并在肿瘤中发挥我们所需要的作用细胞他说。
虽然这项研究是在实验室里用老鼠进行的，但研究小组希望这些发现在实验室之外也能适用。
”神经胶质瘤有这种突变的病人，这类药物是不会被考虑的。有了这些数据，我们就可以证明，下一轮临床试验应该对任何携带这种突变的人使用这种疗法。”
该团队目前正在与该研究中使用的ATM抑制剂的制造商进行沟通，以了解如何最好地将这些发现纳入临床试验。目前正在使用本研究中测试的药物AZD1390进行一项研究，但可能排除最有可能患有ATRX突变的患者人群。
Koschmann解释说:“我们希望试验发起人要么开始新的试验，要么在他们目前的试验中增加一个组来捕获这一人群，因为我们认为这是对这种药物有最好反应的人。”
科希曼说，这项研究的成功在于他和其他研究人员之间的合作。
“我是一名儿科神经肿瘤学家，但我们有来自神经外科和放射肿瘤学、病理学和生物信息学的合作者，”他说。“这项研究是对罗盖尔癌症中心脑肿瘤研究做出贡献的各种癌症研究人员的一个很好的传播。”
