发现揭示新的碱性激活机制

碱是一种受体酪氨酸激酶,调节中枢神经系统的重要功能。圣裘德儿童研究医院的科学家们使用尖端的详细结构生物学技术来揭示如何激活绑定的配体筛选。筛选抗癌药物发展的一个重要目标。了解它的结构,当活动将有助于完善下一代疗法。这项研究结果发表在今天自然。

“碱被确认在圣裘德30年前,但其背后的机制激活仍然难以捉摸,“说通讯作者Charalampos泛神教义Kalodimos,结构生物学博士,圣裘德部门椅子。“一个集成的结构生物学的方法,利用最新的技术和技巧,有必要了解碱及其配体之间的关系。

“知道的机制和结构表明配体激活筛选将治疗药物设计的新机会干扰这个过程。”

圣裘德历史悠久

圣裘德科学家发现碱在1990年代中期融合蛋白驾驶儿科淋巴瘤的一种形式。从那时起,碱与其他类型的癌症,尤其在小儿神经母细胞瘤。目标筛选药物在临床使用,其中一些还源于研究圣裘德。

碱是由一个细胞外区域,一个跨膜和胞内酪氨酸激酶结构域。研究人员想知道如何通过细胞外配体激活筛选区域。配体分子与蛋白质来执行一个函数。当配体结合受体蛋白质如碱性,它改变了构象(结构)影响受体的形状或方向。受体蛋白质的构象是其功能的关键。

碱激活ALKAL1和ALKAL2配体,两个小的蛋白质绑定到碱性细胞外区域。缺乏碱性细胞外地区的结构信息和ALKAL1/2配体碱性激活有限的理解。

激活体内碱性以一种新的方式

该团队使用低温-电子显微镜,核磁共振光谱学和x射线晶体学来确定结构的碱性细胞外区域,单独和配体。结果显示一个独特的激活模式。

最受体酪氨酸激酶二聚体形式(两个受体分子配对)配体结合,激活,这是必要的。研究人员发现一种新的机制受体酪氨酸激酶由绑定激活,使二聚体形成与二聚的(ALKAL2)或单节的配体(ALKAL1)。

研究人员表明,配体结合导致碱性细胞外区域弯曲和采用面向安排在平行于细胞膜表面。这个方向是进一步稳定配体与膜之间的相互作用。碱性只能在这个弯曲方向形成二聚体。

“我们发现了一个新的机制受体酪氨酸激酶,在配体与受体结合实际销细胞膜,“co-first作者安德烈说Reshetnyak,博士,圣裘德结构生物学。“这就是启动信号过程中,配体的受体膜在一个非常具体的位置,不是实际的绑定的配体。”