额颞叶痴呆患者的皮肤细胞揭示疾病的机制和生物药物的研究

东芬兰大学的一项新的研究表明,额颞叶痴呆病人的皮肤成纤维细胞可能是有用的在调查潜在疾病机制以及生物标志物和药物研究。

额颞叶痴呆(FTD)是第二个痴呆最常见的原因在工作年龄人口。最常见的FTD的遗传原因是C9orf72 hexanucleotide重复扩张。这一扩张在芬兰FTD病人非常常见。目前没有有效的治疗FTD,它是具有挑战性的诊断,疾病的机制在很大程度上仍不清楚。

新的研究探索是否FTD患者的皮肤细胞,通过皮肤活检Kuopio大学医院执行,显示特定细胞病理特征或功能改变与健康人相比,这可能会促进更好的理解FTD的分子机制和新型生物标志物的发现是有用的或在测试药物的效果。C9orf72重复扩张运营商和零星的FTD,患者疾病的根本原因是未知的,是包括在这项研究。

细胞病理变化有关C9orf72重复扩张并没有被广泛描述到目前为止在其他细胞比神经元。在目前的研究中,皮肤成纤维细胞的FTD患者携带C9orf72扩张被发现含有病理核RNA疫源地,源自于扩大重复序列。这些发现表明,皮肤成纤维细胞的载体C9orf72扩张部分显示大脑中发现相似的病理变化。因此,病人皮肤细胞培养可能具有潜在的,例如,当平台测试药物效应当筛选化合物可以防止异常RNA焦点的形成和随后的病理二肽重复(DPR)蛋白质来源于这些异常RNA。

FTD病人的大脑通常还显示其他病理蛋白质内含物。目前的研究表明,在零星的皮肤成纤维细胞和C9orf72 expansion-carrying FTD病人,有更多和更大的p62 protein-containing比健康控制成纤维细胞囊泡。p62积累可能是一个迹象表明有缺陷的细胞降解蛋白质的能力,但是主要的功能缺陷细胞蛋白质降解路线,水解酶或自噬小体,没有在本研究中发现。另一方面,目前的研究结果增加了质疑p62泡数量和规模的增加皮肤成纤维细胞可以利用疾病生物标志物FTD的诊断。

目前的研究也显示,皮肤成纤维细胞从零星和C9orf72 expansion-carrying FTD病人显示明显较弱的能量代谢。这些变化被发现在化验基底细胞的呼吸和ATP-mediated能源生产的发电厂,线粒体,测定。因为有缺陷的能量代谢和p62囊泡的变化被发现在零星的和C9orf72 expansion-carrying病人,这些病理改变可能是常见的病理变化FTD患者,不管他们的遗传背景。

皮肤成纤维细胞中观察到的变化部分FTD患者的大脑中所观察到的类似。

“因为大脑细胞很少能获得住病人的大脑,其他patient-derived细胞,如皮肤成纤维细胞,在研究是非常有用的。它们的使用使澄清疾病机制在细胞和分子水平上,和在生物标志物可能有用或药物研究,甚至在个体层面。此外,patient-derived皮肤细胞可以利用来源产生感应多能干细胞(万能),进而在实验室可以进一步区分不同类型的脑细胞和作为人类疾病模型的研究,”解释了研究主管Annakaisa Haapasalo,人工智能的实验室分子科学研究所维尔塔宁东部芬兰大学的研究。

在Haapasalo实验室,FTD patient-derived皮肤细胞也被利用来产生和进一步分化的细胞则不同类型的大脑细胞,如神经细胞和小胶质细胞。检查这些细胞目前正在进行的。

“这将是有趣的发现如果类似的细胞病理和能量代谢的变化可以被探测到的iPSC-derived神经元或小胶质细胞产生皮肤的成纤维细胞,”博士后Dorit霍夫曼Haapasalo实验室,谁是co-first新出版的研究》一书的作者。