为什么一些黑色素瘤患者对免疫疗法没有反应

通过利用免疫系统对抗癌症，免疫治疗已经彻底改变了某些类型的癌症。但大多数患者 - 患有癌症类型 - 不要回应，在大多数情况下，科学家们对原因造成损失。

哥伦比亚和麻省理工学院的研究人员创造了一种新技术，可以揭示几乎所有技巧癌细胞用于逃避免疫检查，这可能导致开发更有效的治疗方法。

研究人员用癌细胞和匹配测试了它们的新技术免疫细胞从黑色素瘤患者并确定了以前未知的抗药性机制，以免疫检查点抑制剂，一种强大而广泛使用的免疫治疗药物。

研究结果于3月1日发表在了网上自然遗传学。

免疫治疗失败或停止三分之二的黑素瘤患者

免疫检查点抑制剂是一种药物，旨在释放“刹车”，防止免疫系统并攻击癌细胞。

“含有称为免疫检查点抑制剂的药物，即使在疾病在整个身体蔓延的阶段，我们现在曾尽可能接近地治愈三分之一的转移性黑素瘤患者，”学习领导者本杰明Izar说，MD，博士，哥伦比亚大学助理医学教授Vagelos医学院医学院和外科医生。

“所以问题是，其他三分之二的患者发生了什么？”Izar说。“内在或适应性耐药的机制是什么？”

在之前发表的一项研究中细胞2018年，Izar和他的团队确定了250个基因转移性黑色素瘤让它们逃避免疫治疗的细胞。这项新研究旨在提供一种系统的方法，从功能上解释这些基因如何导致免疫治疗耐药性。

第一次测试CRISPR工具

该研究是对新工具的第一次测试，该工具结合了两种先进技术 - CRISPR基因编辑和单细胞RNA和 - 以允许研究人员确定如何确定癌细胞如何避免免疫系统的完整景观。

利用CRISPR，研究人员将这250个基因逐个灭活，以一种混合的方式创造出250批黑色素瘤细胞的混合物，每一批都有不同的突变。所有被编辑过的异质群体癌症细胞然后暴露于T细胞 - 通过检查点抑制剂在患者中释放的免疫细胞。

我们分离了那些抵抗T细胞杀死的细胞，并使用单细胞RNA和蛋白质图谱对这些细胞内的所有活性过程进行了测量，提供了导致免疫逃逸的几种基因扰动的高分辨率分子图谱。

“我们的方法是独特的，因为我们研究这些机制的患者来源的模型，而不是看一个基因如何改变细胞的表现型一个基因一次，我们能够研究许多基因的潜在作用，在患者耐药性的一个扫描。这是此类工具首次被如此大规模地使用，”伊扎尔说。

总共分析了近25万个细胞。计算生物学工具是由伊扎尔和特拉维夫·雷格夫(特拉维夫·雷格夫博士是麻省理工学院的生物学教授)共同开发的，他们受雇来理解这一庞大的数据集。

确定了新的和旧的抗性机制

该分析发现了新的免疫治疗耐药性机制以及先前已知的机制。“基本上，我们恢复了过去10年来描述的大多数已知机制，证实了我们的方法是有效的，并让我们相信新的发现是重要的，”伊扎尔说。

“我们还发现了许多新的抗性机制，”Johannes C. Melms医学博士说，他是Izar实验室的博士后，也是该研究的第一作者(与Chris J. Frangieh，麻省理工学院的博士生)。

其中一种新电阻机制涉及称为CD58的基因。“我们的数据表明，黑色素瘤细胞中CD58的损失赋予免疫逃逸的三种潜在机制：损害T细胞的活化，降低T细胞进入肿瘤的能力，并增加PD-L1的产生。”“因为CD58基因不是本身的突变，但刚刚关闭，因此它提出了将其转向的疗法可能克服一些患者的耐药性。”

基于这一发现，研究人员计划开发提高免疫疗法应答的疗法。

Izar和他的团队期望从研究数据中了解更多关于抗免疫疗法的更多信息。“CD58只是许多基因之一，保证仔细看看，”Izar说。

在未来的实验中，研究人员计划灭活各种癌细胞组合基因在一次。“在这项研究中，我们观察了发生了什么细胞当只有一个基因被灭活时，”他说。“但很可能，没有一个单一基因足以赋予我们在临床实践中看到的所有类型的免疫治疗耐药性。”

这项研究的重点是黑素瘤，但同样的方法可以用于研究许多其他形式的免疫疗法的耐药性癌症研究人员指出。

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