新的研究探索了儿童和年轻人癌症中的非整倍体

在英国，癌症仍然是儿童和年轻人疾病死亡的主要原因。这清楚地提醒我们还有多少工作要做，以及为什么英国癌症研究中心(CRUK)将儿童癌症列为优先事项。我们采访了克里斯汀·哈里森教授，了解她获得的英国癌症研究-英国儿童癌症创新奖。

将基础研究带入诊所儿童的真实生活一直是克里斯汀·哈里森教授探索事业的动力染色体异常在儿童和年轻人的癌症中。

她和她的合作者是五个获得英国癌症研究-英国儿童癌症创新奖的团队之一，这是我们第一个专门用于儿童癌症研究的资助计划，也是我们针对儿童和年轻人癌症的最新研究战略的一部分。

克里斯汀与她在纽卡斯尔大学的合作伙伴——分子细胞生物学家乔纳森·希金斯教授和儿科肿瘤学家史蒂夫·克利福德教授——的研究旨在了解导致儿童和年轻人癌症非整倍体的机制。不仅要了解它们是如何导致疾病的，而且最终要确定潜在的治疗机会，如果及早应用，可能会防止某些癌症的发展。

染色体的难题

中描述的早期特征之一是染色体畸变癌症细胞但是，非整倍体(染色体数量的偏差)是该疾病的原因还是后果，一直存在争议。

“这是鸡还是蛋，不是吗?”克里斯汀开玩笑说。“我认为非整倍体会导致癌症，而某些东西会导致非整倍体。真正的问题是:是否有诱发非整倍体的因素?这就是我们在这项工作中所追求的。”

这个为期三年的项目将汇集Christine在急性淋巴细胞白血病(ALL)方面的经验和Steve Clifford在髓母细胞瘤方面的专业知识，两者都以非整倍体为特征。有丝分裂控制专家乔纳森·希金斯(Jonathan Higgins)首次进入儿科肿瘤学领域。他将对非整倍体的原因提供重要的见解，特别是21号染色体(ALL)和7号染色体(成神经管细胞瘤)。

首先要做的是找出任何遗传因素这就导致了染色体错误分离的倾向——细胞分裂中的错误可能提供了导致非整倍体的基因组联系。克里斯汀说，这其中的关键是一个广泛的患者样本测序数据库。“我们收集了大型数据集从基因组研究，通过与美国、日本和中国的同事密切合作，他们贡献了他们的数据。挖掘这些数据将使我们能够深入研究一些我们可以测试的诱发因素。”

一旦研究小组确定了非整倍体的任何易感基因组联系，他们计划在培养的细胞中检查它们对细胞分裂的影响——克里斯汀显然对这一飞跃感到兴奋:“我们不仅仅是寻找可能的易感因素，而是通过观察这对细胞分裂的影响来进一步研究，我认为这是以前没有人做过的。”

理论上很简单，但这种方法存在一些挑战。克里斯汀说，至少癌症生物学很少是整洁的。“我们不认为这是21号染色体上的一个缺陷基因，而是一个组合，但我们不知道是哪个组合，所以如果我们能把三到四个基因插入细胞，我们就能观察到细胞的行为。”

黑客细胞

所以，这里的技巧是创造这些多基因表达结构，然后将它们传递到细胞系中。为了做到这一点，该团队正在转向人类人工染色体(HACs)。

HACs是近30年前首次开发出来的，它是人工制造的DNA分子——实际上是微型染色体——它允许在体外将任何大小的全长人类基因传递和表达到人类细胞中。正是这种承载沉重基因负荷的能力，包括任何调控元件，对于导入团队想要检查的候选致癌基因组合至关重要。由于它们不需要整合到宿主染色体中，HACs也避免了插入突变的问题。

这些相对于病毒载体的优势将允许该团队创建所有重要的功能分析来监测细胞系的生长和生存。

克里斯汀说:“找到一个相关基因很好，但我们需要知道它是如何运作的，以及它在癌症中的作用。”“通过将我们的易感基因工程到使用HACs培养的活细胞中，我们可以观察到它们的行为。这在技术上具有挑战性，但我认为这是可能的。”

候选致癌基因的传递和表达可以揭示这些癌症(可能还有其他癌症)的非整倍体依赖于多个驱动基因的程度。

克莉丝汀说:“如果我们能证明这种疾病不是由单一基因驱动的，那么我认为这可能会成为大量癌症的情况。”“所以，如果我们能在儿童ALL和成神经管细胞瘤中实现非整倍体的目标，那么我不明白为什么它不能在每一种具有非整倍体作为基因组成一部分的癌症中起作用。”

虽然这是基于实验的研究——一如既往，克里斯汀将目光投向了临床。如果研究小组发现了导致这些儿童癌症中出现的非整倍体的正确基因组合，这一发现有望导致新的治疗方法。“操纵的细胞分裂基于个体癌症患者基因组成的培养细胞可能会使揭示一种预防机制成为可能，”她说。“如果我们能找到针对这些基因组合的治疗方法，我们就有可能根除这种疾病细胞载着他们。”

然而，当谈到癌症预防时，克里斯汀知道，雄心壮志需要用实用主义来衡量。“显然，预防这种类型的癌症是非常困难的，但如果我们能够开始了解它是如何发展的，我们至少可以提供早期疾病检测。”

当然，这仍然具有难以置信的影响力。早期发现癌症对改善患者预后至关重要。研究小组希望能够细化ALL和成神经管细胞瘤的分类，以改善风险分层，从而改善治疗。不同的染色体异常可以预测儿童对治疗的反应，这意味着了解它们具有真正的预后价值。

真正的挑战

儿童ALL是关于儿童癌症的一些具体挑战的一个很好的例子。虽然高达90%的病例可以治疗，但这种治疗通常是有毒的，具有令人不快的长期副作用。基于Christine的工作的预防方法可能会为那些被诊断为all的年轻患者带来改变生活的临床实践——特别是如果可以预防非整倍体患者的复发。

如果成功，该团队将首次将多基因表达模型应用于ALL和成神经管细胞瘤的功能分析，有可能识别出有效治疗的非整倍体特异性靶点。这个研究计划很大胆。而且，就像所有大胆的研究一样，它不仅蕴含着令人难以置信的潜力，也有失败的风险。

那么，克里斯汀是如何在挫折中保持动力的呢?“要成为一名成功的研究科学家，你必须接受一路上的失望。如果我有一个想法，我希望能够把它付诸实施——在这个项目上，我得到了一个非常棒的团队的支持，”她兴高采烈地说。“如果我们能找到一个潜在的机制非整倍性在发育早期，或出生前后，如果我们能治疗它，那就太好了。”