研究小组报道新类的抗生素对多种细菌活跃

威斯塔研究所科学家发现一类新的化合物独特的结合直接泛耐药细菌病原体的抗生素杀死同时打击抗菌素耐药性的快速免疫反应(AMR)。这些发现发表在自然。

世界卫生组织(世卫组织)已宣布AMR的反人类十大全球公共卫生的威胁。据估计,到2050年,抗生素耐药感染可以声称,每年1000万人,累计100万亿美元的负担强加给全球经济。的细菌抗药性所有可用抗生素治疗选项增长和一些新的药物正在研发中,创建一个迫切需要的新类抗生素防止公共卫生危机。

“我们有创意,double-pronged策略开发新分子可以杀死的难治性感染而提高自然宿主免疫反应说:“Farokh Dotiwala M.B.B.S.,Ph.D., assistant professor in the Vaccine & Immunotherapy Center and lead author of the effort to identify a new generation of antimicrobials named dual-acting immuno-antibiotics (DAIAs).

现有抗生素目标必不可少的细菌的功能,包括核酸和蛋白质合成,建立细胞膜和代谢途径。然而,细菌可以通过改变细菌获得耐药性抗生素是针对目标,灭活的药物或泵。

“我们认为,利用免疫系统同时攻击细菌在两个不同的方面很难产生抗药性,”Dotiwala说。

他和他的同事们关注代谢途径对大多数细菌至关重要,但没有在人类中,抗生素发展的理想目标。这个通路,称为methyl-D-erythritol磷酸(MEP)或non-mevalonate通路,负责生物合成所需的isoprenoids-molecules细胞生存在大多数病原菌。实验室针对IspH酶、类异戊二烯生物合成的关键酶,阻止这个途径和杀死微生物。鉴于IspH的广泛存在在细菌的世界里,这种方法可能目标广泛的细菌。

研究人员使用计算机模拟筛选几百万商用化合物与酶结合的能力,选择最有效的抑制IspH函数作为药物发现的起点。

因为之前可用IspH抑制剂不能穿透细菌细胞壁,Dotiwala与纯种的药用化学家约瑟夫·Salvino博士,教授威斯塔研究所癌症中心和研究文章的第二作者,识别和合成小说IspH抑制剂分子能够进入细菌。

团队证明IspH抑制剂与更强的细菌杀死活动刺激免疫系统和特异性比目前的最佳抗生素在临床分离株的耐药性细菌测试了体外,包括各种致病革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌。在革兰氏阴性细菌感染的临床前模型,IspH抑制剂的杀菌效果优于传统锅抗生素。所有化合物测试被证明是无毒的人类细胞。

“免疫激活代表DAIA的进攻战略的第二行,”Kumar说辛格博士Dotiwala实验室的博士后研究员、该研究的第一作者。

“我们相信这种创新DAIA策略可能代表一个潜在的具有里程碑意义的对抗AMR,创建一个直接杀死能力之间的协同抗生素和免疫系统的自然力量,“Dotiwala回荡。