非遗传性突变在罕见疾病患者中起自然基因治疗的作用

与细胞基治疗中心附属的研究人员（CTC（ctcusp.org/rationale-2/presentation巴西普雷托(Ribeirão)首次在一名GATA2缺乏症患者的血细胞中发现了一种非遗传性突变。GATA2缺乏症是一种罕见的常染色体疾病，由编码GATA2结合蛋白2 (GATA2)的基因遗传突变引起。GATA2调节许多基因的表达，在发育过程和细胞更新中发挥关键作用。

研究人员认为，非遗传性(体细胞)突变可能作为一种自然基因治疗，防止疾病破坏血细胞更新(造血)过程，使患者不会出现典型的临床表现骨髓衰竭、听力丧失和淋巴水肿(淋巴系统堵塞)。

该研究的一篇关于该研究的文章在期刊上发表血，并附有一篇社论评论。

调查结果为使用基因治疗和遗传咨询遗传咨询的变化铺平了遗传症的遗传咨询。“当检测到GATA2中的种系[遗传]突变时，必须调查患者的家庭，因为可能存在沉默的案例，”文章第一个作者Luiz Fernando Bazzo Catto告诉。

CTC是一个研究、创新和传播中心(RIDC)，由São Paulo研究基金会- fapesp资助，并由大学São Paulo's Ribeirão Preto医学院(FMRP-USP)主办，卡托是博士候选人。他的论文导师是Rodrigo Calado教授，该文章的通讯作者和CTC的成员。

这名患者是在他的两个儿子接受手术时被确诊的医疗在FMRP-USP经营的医院血液中心兄弟姐妹中有一个被诊断出患有中度再生障碍性贫血(一种骨髓疾病，身体停止产生足够的新生细胞)血细胞)和银屑病关节炎。在接下来的5年里，他的低血红细胞数和免疫细胞缺陷恶化，27岁时死于肺部感染。死后DNA测序证实了他的种系突变和GATA2缺陷诊断。

他的弟弟25岁开始在这家医院接受治疗，有反复肺部感染、甲状腺功能减退、深静脉血栓形成和耳聋的病史。对他的白细胞和皮肤成纤维细胞的测序也证实了一种相同的种系突变。

为了找出这对兄弟是从哪对父母那里遗传了这种突变，研究人员对父母的DNA进行了测序。母亲没有这种突变。这位61岁的父亲在精子和皮肤成纤维细胞中与他的儿子有着完全相同的突变。无症状，血细胞计数和淋巴细胞在正常范围内。

卡托说:“这一发现提出了一个问题，究竟是父亲遗传了这种突变，还是获得了这种突变，但没有遗传给他的儿子。”

为了寻找答案，研究人员使用下一代测序来估计正常血液的比例细胞在父亲的骨髓中，预防GATA2缺乏的临床表现，以及与他的孩子相似的细胞。

结果显示，93%的他的白细胞有体细胞突变，提供保护从GATA2缺乏的临床表现。剩下的7%携带与疾病相关的突变。卡托说:“这7%是原始克隆的残余。”

治疗前景

研究人员还对父亲长寿的t淋巴细胞进行了测序，以确定他的体细胞突变是否能长期诱导正常的细胞产生。分析表明，体细胞突变发生在他们生命早期和造血干细胞的发育过程中，而造血干细胞具有形成血液的潜力。卡托说:“很可能父亲很久以前就在他的血液中获得了体细胞突变。”

为了观察父亲的血细胞是否能长时间保持活性，他们测量了他的外周血白细胞的端粒。端粒是位于染色体顶端的非编码DNA的重复序列，它可以保护染色体免受损害。细胞每分裂一次，端粒就变短。它们最终会变得非常短，以至于不能再分裂，然后细胞死亡或衰老。

研究人员分析的端粒是长期的。“这表明这些血细胞可以长时间保持活跃，”樱烤介绍。

文章中提出的一个假设是体细胞突变在父亲的血细胞中，它的恢复血GATA2缺乏可能导致无血液学外症状的表现，如耳聋、淋巴水肿和血栓形成。作者在有关该研究的文章中建议，通过骨髓移植或未来通过基因治疗，该疾病患者的早期造血功能恢复可能是有益的，并避免其他临床并发症。

“在这个病人身上发生了一种自然基因治疗，”卡拉多说。“这就好像他在GATA2缺乏症患者身上体现了一项实验和中期类似基因治疗的前景。”

除了对疾病的治疗和遗传咨询做出贡献，这项研究还提供了有关造血干细胞生物学的新知识。“这些发现帮助我们更好地理解干细胞是如何通过修复最初的遗传缺陷来恢复的，”Calado说。

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