开发安全有效的COVID-19疫苗面临的挑战

疫苗的目标是触发一种反应，安全地防止感染和/或疾病负担。虽然所有疫苗都是如此，但针对每种感染，生产安全有效产品的步骤可能不同。以SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19为例，贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员发现，疫苗设计可能面临特定的挑战，疫苗开发方法需要了解免疫系统如何对特定感染做出自然反应，以及疫苗如何引发特定的保护性反应。

由Maria Elena Bottazzi博士和Peter Hotez博士共同领导的贝勒国家热带医学学院和德克萨斯州儿童医院疫苗开发中心目前正在开发冠状病毒疫苗。研究人员正在应用他们多年来为被忽视的热带和新出现的传染病(如SARS和中东呼吸综合征)开发疫苗的经验，开发一种安全有效的COVID-19疫苗．

“当我们继续设计和测试候选疫苗时，我们觉得有必要与临床免疫学家合作，他也从事基础和转化研究，这样我们就可以共同为我们的疫苗开发工作提供信息，并确保我们评估保护机制，并避免引发与某些呼吸道病毒相关的任何不良免疫反应。”贝勒国家热带医学院副院长、儿科、分子病毒学和微生物学教授ob体育开户网址Bottazzi说。

Bottazzi和Hotez找到了贝勒大学的肺科医生David Corry博士，他是免疫学、过敏和风湿病学教授，也是病理学和免疫学系富布赖特病理学教授。他也是Dan L Duncan综合癌症中心的成员。

他们合作的成果之一是最近发表了两篇论文，其中一篇发表在微生物与感染另一个在《自然评论》免疫学．

“这些出版物是深入的文献搜索和分析的结果，为我们的疫苗开发战略提供了信息。我们强调实验和临床证据展示了COVID-19疫苗开发面临的一些挑战——我们知道什么，我们不知道什么——以及我们在推进和评估候选疫苗时应该密切关注的关键点，”Bottazzi说。

针对COVID-19的保护性反应是什么样的?

COVID-19是一种新疾病，尽管大多数证据表明，病毒的自然感染会产生保护性免疫，但仍存在重大差距。例如，研究人员知道，保护机制很可能需要依赖于具有中和能力的强大抗体反应，再加上平衡的细胞反应和细胞因子或免疫蛋白．在最近的研究中，感染了SARS-CoV-2的恒河猴已显示出保护性抗体和对再次感染的抵抗力。2003年对SARS-CoV的先前研究也表明，针对病毒刺突蛋白(病毒用来结合和入侵细胞的蛋白质)的持续抗体反应，特别是针对刺突蛋白中被称为受体结合域的部分，支持免疫。

“我们感到鼓舞的是，有证据支持针对刺突蛋白受体结合域的免疫是一种现实可行的疫苗接种策略。Hotez说，他是贝勒国家热带医学院的院长，也是德克萨斯州儿童医院热带儿科的捐赠主席。ob体育开户网址

Bottazzi说:“研究被病毒感染的人引发的免疫反应是研究人员在设计疫苗时选择有希望使用的病毒成分或抗原的一种方法。”“再加上使用实验室疾病模型的研究，科学家们试图预测疫苗引发的理想保护机制是什么。”

在此基础上，贝勒大学和德克萨斯儿童医院的团队与纽约血液中心合作，开发了一种基于这种病毒蛋白片段的疫苗策略，即受体结合域。

如何设计一种安全预防COVID-19的疫苗

在以往研制呼吸道病毒疫苗过程中进行的实验和临床前观察表明，某些疫苗配方可能引发不良反应。其中一些反应可能是细胞介导的，而另一些可能是由抗体触发的。

细胞介导的反应

在动物模型中对一些实验性疫苗进行临床前测试，随后进行病毒感染，结果显示，在诱导免疫反应后，细胞浸润引起组织损伤。

Corry说:“一些实验动物在肺或肝脏出现炎症反应，其特征是免疫细胞——淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞——大量浸润。”“我们的文献搜索表明，这种细胞浸润可能与IL-6有关，IL-6是一种细胞因子或免疫蛋白，在经历细胞因子风暴的COVID-19患者中显著增加，细胞因子风暴是一种可能危及生命的细胞因子过量产生。”

Hotez说:“我们还发现研究表明，在动物模型中观察到的Th17型免疫反应可能可以解释细胞浸润，包括嗜酸性粒细胞。”

实验病毒载体疫苗观察到这种免疫浸润。病毒载体疫苗使用一种化学性质减弱的不同病毒，将COVID-19病毒的成分或抗原运输到体内，以刺激免疫反应。

尽管还需要更多的研究来了解细胞介导反应的机制及其与临床结果的相关性，但免疫细胞显著浸润的潜力对COVID-19疫苗的开发具有重要意义。

研究还表明，佐剂的选择——传统上添加到疫苗中以促进积极的免疫反应——可能会影响触发的免疫反应类型。例如，在SARS疫苗中，使用明矾可以减少细胞浸润，这表明这种佐剂可以最大限度地减少这些不良反应。

Bottazzi说:“根据先前的证据，我们还选择在COVID-19疫苗配方中评估和使用明矾，因为我们的目标是确保减少引发不良免疫反应的可能性。”

抗体介入反应

这种反应被称为抗体依赖性增强，以前曾在登革热和其他病毒感染中观察到。

“当抗体与病毒结合并将其转移到被称为巨噬细胞的抗感染细胞中时，登革热的抗体依赖性增强就会发生。一旦被抗体包裹的病毒进入巨噬细胞，它就不会死亡。它会复制，”科里说。“当巨噬细胞四处移动时，最终会在生物体内传播感染。”

目前尚不清楚这种现象是否与人类冠状病毒感染有关。在实验室实验中，抗体依赖性增强似乎发生在非中和性和中和性抗体。

“出于这个原因，我们选择了病毒的受体结合域。它排除了病毒蛋白质的表位或部分，这可能会潜在地诱导抗体依赖性增强，”Hotez说。

“在实验室临床前实验中，我们没有发现任何证据表明我们的疫苗引发抗体依赖性增强。实验证据表明，我们针对受体结合域的疫苗可以中和病毒，”Bottazzi说。“与我们在德克萨斯大学医学分部的合作伙伴进行的临床前研究表明，明矾上的受体结合域确实是一种有前途的候选疫苗。它可以触发免疫反应，是保护性的，不会引起不良的细胞免疫反应。我们正在努力将这种方法推进到临床的第一阶段研究。”

科里说:“有许多挑战需要克服，但世界各地的科学家正前所未有地共同努力开发有效和负担得起的疫苗。”“我们会到达那里，只是需要时间来做正确的事情。”

Hotez说:“我们认为，我们需要有许多候选疫苗、平台和试验，这样我们就可以评估尽可能多的疫苗选择，以选择最合适的，并被证明是最有效和安全的。”

“我们投入了近十年的研究，以最大限度地提高免疫保护，最小化或防止免疫增强。我们的最终目标是为全球人口生产这些疫苗，所有人都能获得和负担得起。”

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