白细胞中的DNA错误折叠增加了1型糖尿病的风险

众所周知，基因或遗传基因组是一个人患1型糖尿病等自身免疫性疾病风险的主要决定因素。在人类细胞中，一个人的基因组(约6英尺长的dna)通过三维折叠过程被压缩到细胞核中微米的空间内。专门的蛋白质解码遗传信息，以特定序列的方式阅读来自我们基因组的指令。但是，如果一个序列变异导致对指令的错误解读，导致细胞核内DNA的致病性错误折叠，会发生什么呢?不同的折叠模式会让我们更容易患上自身免疫性疾病吗?

现在，在一项开创性的研究中，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员在老鼠身上发现，DNA序列的改变会导致染色体错误折叠，从而增加了患1型糖尿病的风险。该研究于今日发表于免疫力，揭示了DNA序列的差异极大地改变了DNA在细胞核内折叠的方式，最终影响了与1型糖尿病发展相关的基因调控——诱导或抑制。

该研究的资深作者Golnaz Vahedi博士说:“虽然我们知道遗传了某些基因的人患1型糖尿病的风险较高，但关于导致遗传和自身免疫之间联系的潜在分子因素的信息很少。”他是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(PSOM)遗传学的助理教授，也是免疫学研究所和宾夕法尼亚表观遗传学研究所的成员。“我们的研究首次证明了由序列变异引起的DNA错误折叠是如何导致1型糖尿病的发展的。有了更深入的了解，我们希望形成一个基础，来制定策略，逆转DNA错误折叠和改变1型糖尿病的进程。”

自身免疫性疾病影响着多达2350万美国人，它发生在人体免疫系统攻击并破坏健康的器官、组织和器官细胞。自身免疫性疾病有80多种，包括类风湿性关节炎、炎症性肠病和1型糖尿病。1型糖尿病患者的胰腺停止分泌控制血糖水平的胰岛素。被称为T淋巴细胞的白细胞在破坏胰岛素产生方面起着重要作用胰腺β细胞。

到目前为止，很少有人知道什么程度的序列变异可能导致不寻常的染色质折叠，并最终影响基因表达。在这项研究中，宾夕法尼亚医学院的研究人员绘制了超高分辨率的基因组图谱，以测量两种小鼠品系(一种糖尿病易感小鼠品系和一种糖尿病抵抗小鼠品系)T淋巴细胞中的三维DNA折叠。这两种小鼠的基因组DNA有600万处差异，这与任何两个人的遗传密码差异的数量相似。

由Vahedi和共同第一作者、免疫学博士后Maria Fasolino博士和PSOM研究生Naomi Goldman领导的Penn团队发现，以前定义的胰岛素-糖尿病相关区域也是糖尿病小鼠T细胞中最富折叠的区域。然后，研究人员使用高分辨率成像技术来证实易感糖尿病小鼠的基因组错误折叠。重要的是，他们发现折叠模式的变化发生在老鼠患糖尿病之前。研究人员表示，如果研究人员能够识别人类T细胞中的这种超折叠区域，那么该观察结果在未来可以作为一种诊断工具。

在确定了小鼠T细胞中染色质错误折叠的位置后，研究人员试图研究人类的基因表达。通过与人类胰腺分析项目的合作，他们发现人类的一种同源基因在渗透人类胰腺的免疫细胞中也表现出表达水平的增加。

“虽然还需要做更多的工作，但我们的发现使我们更接近于从机理上理解基因和。自身免疫性疾病-这是一个重要的步骤，在确定影响我们发展的风险因素，如类型1糖尿病”,Vahedi说。

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