自噬基因在卵巢癌中起抑癌作用

在南卡罗来纳州医科大学（Musc）和加州大学San Diego（UCSD）发表的调查结果，阐明了几十年的争议公共科学图书馆遗传学本月显示自噬或“自吃”基因对某些类型的卵巢癌的肿瘤工作。

自噬是科学家认为在扮演中的蜂窝回收途径癌症的抵抗比如化疗。科学家们发现自噬基因也起到了预防作用肿瘤形成。霍林斯癌症中心的研究员、MUSC研究的领导Joe Delaney博士说，这一发现在老鼠身上得到了证实，有助于解决几十年来主要基于塑料培养盘中细胞生长的争议。Delaney和他的同事Dwayne Stupack博士在UCSD的妇科肿瘤部门合作。

Delaney使用生物信息研究和湿实验室研究，研究非整倍体如何导致疾病，特别是在卵巢癌。非整倍性是指细胞中存在异常数量的染色体，会导致癌症或唐氏综合症等疾病。高级别浆液性癌是卵巢癌最恶性的形式，占所有卵巢癌病例的70%。

研究集中在两个自噬基因:BECN1和LC3B。每个人都有这些基因的两个副本:一个来自于他们的父母。四分之一的乳腺癌和五分之一的浆液性卵巢癌会丢失一个bec1基因的副本。这对于抑癌基因来说是罕见的。bec1基因一直备受争议，因为它很少发生突变，即使它丢失了，它也经常与邻近的BRCA1基因一起丢失。德莱尼说，一些科学家认为bec1基因缺失是一个巧合。

然而，在抑制BECN1被抑制时暗示在肿瘤引发特性的细胞培养中的研究，促进目前的研究。

斯图派克说:“关于bec1在卵巢癌中的作用，有强有力的信息表明情况更为复杂。当时我们正在研究一种卵巢癌小鼠模型，我们可以在基因水平上进行修改。是时候放下这个问题，直接测量肿瘤抑制了。”

Delaney和Stupack在患者中发现了相同的部分缺失，在这种小鼠模型中，哺乳动物中的两个BECN1等位基因中的一个。Delaney表示，结果是即时和决定的。在该研究中注册的第一个BECN1抑制的小鼠在3个月的年龄较大的肿瘤。“与模型的肿瘤通常不会形成直至4至6个月。我们知道我们马上发现了一些东西，”他说。

多年的研究然后进入调查为什么BECN1单位等位基因缺失作为肿瘤抑制剂。使用实验室内的小鼠肿瘤和人卵巢癌细胞，15名研究人员的团队测试了多种表型，以确定为什么自噬基因缺失导致癌症。

作者怀疑细胞代谢是这种循环途径被破坏后最强烈的影响之一。对自噬基因减少的人卵巢癌细胞进行超高效液相色谱质谱代谢组学研究。令人惊讶的是，新陈代谢几乎没有改变。相反，卵巢癌细胞似乎通过删除BECN1来增加肿瘤的进化能力。

“癌症一直很难治疗，因为它在治疗过程中会进化。很明显，移除这些基因会增加基因进化的速度。更糟糕的是，这些变化中有许多是随机的，这使得癌症有可能进化出许多不同类型的耐药性，”Delaney说。

而这种自噬的抑癌作用基因他说，考虑到有多少患者失去了一个自噬基因的等位基因，这种肿瘤对低自噬的依赖实际上可能使下一代卵巢癌治疗成为可能，这是令人恐惧的。

Stupack同意了。“我们很早就知道，自噬在卵巢癌中非常不同。输卵管和卵巢的正常细胞表达高水平的自噬蛋白。然而,数十名自噬基因发现在单个肿瘤中删除。STOBACK说，这种缺乏表达有助于肿瘤形式，但也可能为新药物创造弱点。“

“在这种肿瘤抑制研究之前，我们已经表明，进一步堵塞细胞的循环系统杀死了更先进的血液癌症形式。现在我们理解为什么肿瘤首先有这种脆弱性。”

在之前的研究中，作者发现自噬药物可以杀死最难以治愈的卵巢癌。作者使用肿瘤在老鼠体内培养癌症患者的细胞。

“含有自噬的氯喹已经在癌症试验中试图。讽刺意味着，它用于肿瘤，肿瘤具有非常高的自噬水平，与卵巢癌完全相反。我们认为，与其他自噬干扰者相结合，氯喹可能是最好的在浆液癌癌症审判中的影响，因为这些细胞已经受到损害。这尚未尝试过，“Delaney说。

德拉尼和偶然都补充说公共科学图书馆遗传学发表提供了进一步的理由为什么自噬靶向药物应该在临床试验中测试。寻找新的治疗方法的非营利性捐赠者对完成自噬研究至关重要，其中包括“九女孩问”。未来测试这些自噬药物临床前模型的研究将由Sheryl Prisby研究奖学金和Hollings癌症中心的自行车骑行和筹款人LOWVELO提供部分资金。

鉴于十名浆液性卵巢癌患者中有九名患者存在多重自噬基因缺失，Delaney说他希望看到更多的研究得到资助。卵巢癌在女性癌症死亡中排名第五，比其他任何女性生殖系统癌症的死亡人数都多。

“临床试验昂贵，这些药物不盈利，因为它们廉价且通常是非专利。我们将继续努力说服癌症研究团体自噬破坏是一个有价值的策略。我们希望挽救生命。”