科学家们解决一个世纪神秘治疗哮喘和呼吸道炎症
比利时VIB的研究小组,根特大学根特大学医院,生物科技公司Argenx长达一个世纪难题已经解决了哮喘的蛋白质晶体的存在。通常,蛋白质在体内不结晶,但也有一些情况下,这一过程发生。Charcot-Leyden晶体是由蛋白质galectin-10和被发现在哮喘患者早在1853年的航空公司。
然而,晶体很大程度上被忽视,被科学家,他们的实际链接到疾病仍然未知。比利时的研究小组已经证实气道粘液的晶体是非常丰富的,刺激免疫系统,促进炎症和改变粘液生产中常见的哮喘患者的气道。学术和公司一起,科学家也开发出抗体,可以溶解这些晶体减少关键哮喘特性。这种抗体可以first-in-class疗法,反向蛋白质晶体和治疗哮喘和其他气道慢性炎症性疾病。这项研究发表在权威期刊科学。
晶体和疾病
夏科在著名的1853年,让-弗尔医院在巴黎报道详细草图双锥体水晶,他观察到病人的痰患有哮喘,观察也在1872年由恩斯特·冯·莱顿。这些水晶存款广泛称为Charcot-Leyden晶体(clc)在医学的世界。
从那时起,他们一直在描述广泛慢性过敏和炎症性疾病,如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎和鼻窦炎。然而,这是只有在过去的几十年里,科学家们证实clc的内容由galectin-10,最后结算辩论持续了近一个半世纪。Galectin-10是嗜酸性粒细胞中最丰富的蛋白质之一,这有助于人类炎症反应。令人惊讶的是,Gal10基本上仍溶于嗜酸性粒细胞和它只形式晶体一旦被释放的免疫防御。的功能Gal10也仍然难以捉摸。
这些晶体造成伤害吗?
由艾玛·佩尔森牵头,肯尼思••韦斯特拉特和伊内斯Heyndrickx的研究小组开始测试一个长期悬而未决的假说:在肺和clc刺激免疫导致过度炎症反应导致疾病?
教授巴特Lambrecht (VIB-UGent)说:“每一个医学博士了解Charcot-Leyden晶体在医学训练,每个人都将这样的晶体与嗜酸性粒细胞的存在。他们是经常发现在哮喘患者的痰,特别是那些患有严重疾病。然而,没有人真正知道这些晶体在做什么和为什么他们有在第一时间。通过类比痛风,尿酸结晶导致一个非常痛苦的攻击关节炎症,我们推断Charcot-Leyden晶体也可能导致哮喘病人的肺伤害。”
晶体与解决方案
科学家们克服了许多技术挑战测试这个想法。他们必须找到一种方法来生产数以百万计的晶体的Gal10实验室为研究目的,并建立,这些都是相同的clc患者中发现的。研究人员使用patient-derived晶体的三维结构Gal10原子尺度。这提供了一个长期的答案确认实验产生CLC patient-derived CLC完全相同。
尼奥斯教授Savvides (VIB-UGent):“这是第一次在生物化学和医学历史patient-derived蛋白质晶体进行了研究在原子分辨率。无与伦比,这种微小的晶体,这仅仅是几个微米大小(约1000毫米)幸存下来费力而严厉的实验路径在医院手术剧院开始和结束在一个专门的x射线beamline欧洲同步加速器辐射设施。,最糟糕的是,它们产生数据,导致一个美丽的三维结构的蛋白质分子里面。”
研究人员发现Gal10诱导一个完全吹免疫反应只有当它在结晶状态。在溶液中,Gal10是无害的。最重要的是,水晶的形式Gal10 Charcot-Leyden晶体诱发哮喘的主要特性,包括改变粘液的生产是一个大问题对于大多数哮喘患者。因此,这项研究已经发表了重大突破与水晶清晰的结论。
寻找一个解决方案
集团研究如果干扰CLC形成哮喘患者的治疗选择。这就是Argenx Ghent-based生物科技公司,介入了。合并后的团队开发出抗体,可以针对CLC反应。值得注意的是,这些抗体能够溶解CLC在实验室培养皿中几分钟,几个小时内粘液(体外)的患者。使用这些抗体在哮喘小鼠模型导致了强烈的肺部炎症,降低肺功能改变和粘液生产。
Savvides教授说,“这就像一个‘现在你看到它,你不显示分子的魔法。我花了25年的时间学习和痛苦如何生长蛋白质晶体结构生物学,突然间,我看到了蛋白质晶体溶解。,除此之外,我们还必须可视化这些抗体如何做他们的魔力通过确定他们与抗原的晶体结构在复杂。”
巴特Lambrecht教授说:“我们的研究结果是意想不到的同时和清澈。我完全被抗体可以迅速溶解clc,大量存在于本机粘液的病人。虽然需要更多的试验,小鼠模型中的数据表明,使用这些抗体可能是一个非常有效的方法减少过度的炎症和粘液积聚在哮喘患者的肺。因为目前没有药物针对堆积在呼吸道粘液,这可能是一个改变游戏规则的治疗这种疾病。”
进一步探索
