HDAC抑制可以对黑色素瘤患者进行对抗PD-1治疗的阻力

实验组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂恩替司他(entinostat)与抗pd -1治疗药物派姆单抗(pembrolizumab, Keytruda)的联合应用显示，在既往抗pd -1治疗进展的黑色素瘤患者中，出现了临床反应。根据在2019年3月29日至4月3日举行的AACR年会上提交的ENCORE 601期Ib/II临床试验的结果。

“虽然一大群病人马萨诸塞州总医院癌症中心血液学和肿瘤学助理教授Ryan Sullivan医学博士说:“许多人从检查点抑制剂治疗中获益，但仍对这些疗法产生耐药性。”“包括这项试验在内的许多研究正在努力确定关键的免疫治疗组合，以克服对检查点封锁免疫治疗的耐药性。”

HDAC抑制剂可以调节免疫系统通过抑制监管细胞沙利文解释说，通过增加癌细胞上的抗原表达，这两种机制可能抵消对检查点抑制的耐药性。“添加HDAC抑制anti-PD-1治疗耐药性检查点封锁了肿瘤免疫治疗可能导致重要的肿瘤的免疫系统和down-modulation immune-suppressive元素在肿瘤微环境,从而增加anti-PD-1疗法的效力,”他补充道。

II期II次级601次试验的目的是评估恩丁松和Pembrolizumab在非小细胞肺癌，黑素瘤和错配修复性大肠病癌症患者中的有效性。本研究报告了在用抗PD-1免疫疗法治疗期间或之后进行的不可切除或转移性黑色素瘤的患者报告。

在这项单组试验中，患者每周接受一次5mg的恩替司他治疗，每三周联合200mg的派姆单抗治疗，直到疾病进展。研究的主要终点是客观反应率(ORR)，由irRECIST测量。

通过数据截止（2019年1月）注册了五十三名患者。先前抗PD-1治疗的中值持续时间为4.9个月;66％的患者在先前的抗PD-1治疗和研究招生之间没有干预治疗。百分之七十分的患者用Ipilimumab（Yervoy）以前治疗，23％的患者用BRAF / MEK抑制剂预处理。

在53例可评估的患者中，九个有部分反应，组合治疗后有一个完整的反应，导致19％的ORR。在数据截止时，响应的中位数持续时间为12.5个月;五名患者进行了持续的反应。

“我们的研究结果表明，这种组合可能是在用PD-1抑制剂治疗过程中从未回应或进展的患者的活跃方案，”沙利文说。“一个关键的下一步将是识别生物标志物，以更好地确定哪些患者会对这一治疗作出反应。”

Sullivan指出，经过抗PD-1治疗和审判入学之间的延长延迟和/或干预治疗可能会影响治疗响应，代表研究中的关键限制。

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