2019年2月12日

链球菌的细菌杀死每年50人。我们为什么不有疫苗吗?

孙艾米丽,马赛克

扫描电子显微镜图像的A群链球菌(橙色)吞噬作用与人类嗜中性粒细胞(蓝色)。信贷:NIAID

回首过去,奥托记得努力呼吸时四个一样年轻。努力会使他咳嗽,咳嗽适合将继续下去。在一个家庭长大的八个孩子在乌干达北部的一个村庄,他会尝试运行和其他孩子一起玩。但通常他最终崩溃或需要休息。

十岁的时候,他昏倒了,骑一辆公共汽车机,在他为他的家人应该磨玉米。他是一个少年的时候,跑100米会消灭他。他的心将种族和他会大量出汗。他经常头晕。

随着时间的推移,奥托寻求医疗帮助,他接受了治疗,支气管炎和疟疾。但他从来没有真正得到了更好的。然后在2017年3月,一个医生把他心中的超声图像,最后给了他一个诊断解释一切:他风湿性心脏病——一个不可逆转的疾病造成的A群链球菌细菌。他22岁。

“那些年,我遭受了很多痛苦,阻止我玩游戏,踢足球,跑步等等,“奥托说,现在一个24岁的教师在乌干达古卢的城市。“条件阻止我玩像人们玩。”

A组链球菌或喉炎,地球上最具破坏性的病原体之一,堪与疟疾寄生虫,结核病和艾滋病毒细菌。在高收入国家,它通常与knife-swallowing脓毒性咽喉炎的痛苦,很讨厌的东西,通常是用抗生素。但在低收入国家,感染更常见,人们不太可能得到有效的治疗。重复和未经处理的感染可以导致风湿性心脏病,导致泄漏的心脏瓣膜。

风湿性心脏病曾经是一个常见的死因在西方,通常当人们20出头。它现在已经基本上消灭了在欧洲和北美,这部分得益于常规使用抗生素。但这种疾病仍然打硬,影响全球超过3300万人,每年造成约300000。考虑其他侵入性条件引起喉炎的症状,如链球菌中毒性休克综合征,败血症⁠和食肉的坏死性筋膜炎——喉炎的年度死亡人数超过一百万。

这是一个公共卫生灾难——一个迫切需要的疫苗。专家说让一个是可行的——最近有一些突破,和几个候选疫苗试验——但实际上有一个疫苗仍不断撤退地平线上几十年。

随着实验室工作,一些研究人员一直在寻找其他方法来面对风湿性心脏病的持续的危机在低收入国家。Andrea Beaton就是其中的39岁的儿科心脏病专家团队进行强化试验在乌干达有孩子。他们是否可以减缓这种疾病,停止甚至逆转之前,另一代人变得像奥托,心脏衰竭的主要威胁生命。

周四下午在炎热的七月,一个白色10-passenger货车停古卢监狱小学,是一所监狱的名字命名的,每年招收大约500 5到13岁的孩子。

现在一个繁华的城市,咖啡店,一位埃塞俄比亚的餐厅和酒店游泳池,古卢直到最近一场叛乱的核心由圣主抵抗军(LRA),一个反叛组织,对乌干达政府发动了长达数十年的游击活动。臭名昭著的绑架儿童,把他们变成士兵和性奴隶,圣主抵抗军杀了奥托的父亲在2004年,他的一个超过100000人的伤亡的冲突。该组织主要是赶出乌干达十年前。

地区已慢慢恢复,古卢吸引了越来越多的非政府组织和其他组织,包括一个团队从儿童国家卫生系统在华盛顿特区,由克雷格貂。多年来,国家一直在帮助儿童促进对乌干达儿童先天性心脏病手术。

安德里亚·Beaton直到最近孩子的国家,在2013年首次抵达古卢。她的最初计划是关注风湿性心脏病,但是她很快意识到,她需要注意咽喉炎。精力充沛,友好,Beaton参观学校和同事询问孩子是否有喉咙痛。“每个人都把他们的手在空中,”她说。“我们被震惊了。我们认为,我们一直忽略这个。”

仔细一瞧是多么常见的链球菌性喉炎的社区。试点研究,Beaton发现喉炎的喉咙中50%的孩子喉咙痛和30%的所有的孩子,包括那些没有喉咙疼痛。她估计平均乌干达学生至少有一个和可能多达四个病例的咽喉炎,每年只有15%的孩子得到一个链球菌感染每年在美国。

“这是一个大量的链锁状球菌相比,我们所看到的在美国,和这些孩子们正在寻求治疗,“Beaton说。“他们只是在学校闲逛。”

虽然青霉素抗生素对喉炎的症状是高效的家庭,许多乌干达家庭访问而不是传统治疗师的治疗方法包括用勺子刮扁桃体或急剧的木头,直到他们流血。如果父母寻找抗生素,他们可能只是买两片青霉素,不是完整的课程需要明确的感染。

如果不及时治疗咽喉炎,它可以导致免疫反应的过度,引发一种疾病称为急性风湿热,抗体破坏心脏瓣膜。一旦孩子的身体过度,过度反应每个随后的感染。风湿性心脏病是最终的结果。

“你可以有非常严重的心参与第一次风湿热,但最常见的表现是你得到的心脏损伤随着时间的推移,“Beaton说,这意味着当心脏损伤之间有一段沉默开始,当症状出现。“你在十几岁的时候,你走在心力衰竭和先进的心脏病。”

问题是普遍的在乌干达。在首都坎帕拉,Beaton的团队记录了风湿性心脏病的比例总计约1.5%的人口。当他们检查孩子古卢,他们发现率的两倍。在低收入国家如乌干达、整个人口死于疾病的可能性是在高收入国家大约四到五倍。

Beaton和她的同事们发起了一项试验试图扰乱链球菌感染心脏疾病的进展。他们也想找出如何干预——初静止期早些时候心脏损伤开始积累。当人在乌干达诊断风湿性心脏病,Beaton说,85%是病情严重。

首先,团队需要找到儿童患有心脏病的早期阶段。所以,从去年6月,他们开始一天访问多达七个学校。

当团队的货车到达古卢监狱小学,栗色的学生制服填满院子里,享受的午餐。半打美国和乌干达护士、项目协调员和医生文件进教室,他们移动的长椅,为填补考试表和一个垫子在地板上。安检人员,主要是医生志愿者一周从美国,坐在车站便携式超声心动图设备,每一个都有白色的魔杖连接到一个ipad大小屏幕。设备,Beaton和他的同事们在2015年的一项研究发现,在四倍比听诊器检测早期心脏损伤。

鼓、木琴的有节奏的声音飘荡在校园,三个或四个学生一次躺在左手边,头像肘部,安检人员注射凝胶到他们的胸部时,按下魔杖在他们的心和打开的灰色图像显示阀门打开和关闭。一些孩子起重机头上看到红色和蓝色的斑点,说明血液流动的方向。每隔大约需要一分钟。

大约15分钟到会话中,精益和肌肉发达的16岁的男孩在栗色短裤和棕色靴子伸出面前桌子上的马可·科斯塔,基于群居的心脏病专家在克利夫兰凯斯西储大学,俄亥俄州。科斯塔完成扫描并发送了男孩,说:“去踢足球!”Then he points at a splotch of blue pixels on the screen: blood leaking through the valve in the wrong direction.

“阀门打开,阀关闭的目标,”科斯塔说。“他没有病,但是如果我们不把它,他将在五到十年。”

科斯塔检查“不正常”的盒子在一张纸上,然后去男孩的父母,鼓励他们来为后续项目的诊所古卢筛选更好的设备。由于多年的建立信任的工作,家长欢迎。如果诊断证实在诊所,入学的家庭将可以选择他们的儿子在下一阶段的审判。

4.30点,团队筛选了401个孩子和标记13与潜在的风湿性心脏病。总的来说,试验筛选的心102000多学生,达到的目标发现916名患儿早期风湿性心脏病可以进入到下一个阶段,被随机分配到两组之一。

一半会每月注射青霉素,标准治疗在晚期病人的疾病,但从未被检测在早期阶段,当心脏损伤已经开始,但它尚未出现的症状。另一组将获得教育和医疗但不是抗生素。“每个孩子都在该试验会出现一个星期六的一个月,“Beaton说。“两年来,我们应该知道青霉素在影响这些孩子。”

这是一个复杂的奋进号。家庭古卢常常不能前往诊所的成本。许多没有手机。和许多孩子诊断也没有资格参加,因为他们的疾病是先进或者他们已经采取每日抗生素对艾滋病毒/艾滋病、以及其他不合格。“我们已经找到了很多孩子太严重的疾病,“Beaton说。“这真是令人沮丧。”

应该治疗工作——放缓,停止甚至逆转风湿性心脏病,防止进一步的恶化链锁状球菌感染和允许心脏治疗,它将提供强大的理由投资筛查项目和分配注射青霉素。如果治疗没有帮助,可能是有意义的而不是取消筛选,寻找新的策略来对抗这种疾病。

一种疫苗将是这样一个战略。防止孩子的免疫系统不必击退喉炎的症状一次又一次将节省卫生工作者在学校的麻烦,教育儿童家庭和跟踪需要,月复一月,多年。

“教孩子治疗喉咙痛会有所帮助,但如果你能阻止身体看到喉炎的症状,这就是你真正摆脱疾病,“Beaton说。

“如果疫苗广泛使用和高效,我们不会做任何的。”

寻找一个链锁状球菌疫苗近一个世纪前,开始时细菌破坏没有歧视在世界各地。在1930年代末,风湿性心脏病的证据出现在尸检在纽约长老会医院的8%。

面对一个主要公共卫生问题,美国科学家开始进行链锁状球菌疫苗的研究。但到了1940年代,尽管有些令人担忧的风湿热的爆发在美国军队中,改善卫生和住房意味着风湿性心脏病开始下降。

广泛分布的青霉素推动数字下降更多。20世纪后期,即使风湿性心脏病继续在低收入和中等收入国家,在美国风湿热的比率降至每100000儿童大约5例。

但一些美国研究人员从未失去兴趣开发一种疫苗,James Dale说,首席传染病部门的孟菲斯,田纳西州大学健康科学中心的追求一个链锁状球菌疫苗开始于1980年代。

当时疫苗发展遭受重大挫折。在1968年,一个候选疫苗可能导致急性风湿热至少两个孩子进入一个试验来测试它。还不清楚疫苗实际上是负责任的,但旁观者是吓坏了,1979年,美国食品和药物管理局(FDA)禁止人体试验的链锁状球菌疫苗——持续了近30年的禁令,势头缓慢无处不在。

”有很多质疑审判,”Andrew Steer说,一个皇家儿童医院儿科传染病医生在墨尔本,澳大利亚。但是,他说,其后果很清楚:“FDA限制的影响是广泛的感觉。”

当FDA在2006年解除了禁令,风湿性心脏病大多已经被公众遗忘——尽管美国国立卫生研究院一直坚定的支持工作像他,Dale说。

缺失的是医药的投资。制药公司一直不愿承担金融风险当他们不能确定会有一个市场链锁状球菌疫苗在富裕国家,那里的人们知道他们可以求助于抗生素。

“如果我们仍有例急性风湿热和风湿性心脏病一样猖獗在四五十岁时,会有更多的呼吁一种疫苗,”戴尔说。“但是因为这不会发生,现在没人给人呵斥急性风湿热在美国——或者,其他高收入国家。"

但有一个场景,可能会引发投资:一个疫苗,将工作在世界各地,抵抗很多疾病喉炎的症状一个原因和社会经济水平。如果它能同时预防皮肤感染在斐济猖獗,喉咙痛在美国学童和级联的风湿性心脏病在低收入国家,这可能是戴上推荐的儿童疫苗的列表——提供制药公司发放所需资金的理由。

“制药行业希望只有一个疫苗——一个一劳永逸的抗原,将覆盖所有喉炎的症状,”戴尔说。他认为这是一个谜,科学家们正逐渐解决。经过几十年的进步和挫折,疫苗搜索获得速度。

这部分是因为风湿性心脏病是吸引新的关注。有进一步努力研究疾病的负担,尽管世界卫生组织,世界心脏联盟和非洲联盟新的承诺,控制它,就像澳大利亚的政府,土著人口不成比例。

同时,技术的进步帮助小,献身精神和严谨的研究小组让新进展与复杂的敌人。戴尔的团队领导。

在发展中普遍面临的最大挑战之一链锁状球菌疫苗是细菌的多样性。有超过200种已知类型的链锁状球菌,区分他们独特的M蛋白——坐在细菌细胞壁的结构像模糊一个网球。我们的免疫系统需要应对不同的蛋白质,或斜,通过产生不同的抗体。

斜反复解释了为什么孩子们可以得到咽喉炎:他们可能遇到他们之前没有与新类型。由成年,链球菌感染变得不那么常见,表明一些免疫力随着年龄的增长和发展,疫苗可能是可行的。

在低收入国家,传播更大的各种各样的类型。类型也因地区而异,甚至从一个地区到另一个:巴西萨尔瓦多市的2010年的一项研究发现一个不同的分布在贫民窟比在富裕的地区。

大约在同一时间,一个研究小组开始收集来自世界各地的斜为了解决这类型循环和大多数负责感染,Dale说。集团的发现改变了他的团队正在接近这个问题。

现在看来,117斜导致约90%的链锁状球菌感染,Dale说,他们落入大约九集群。免疫提供一种免疫他人在同一集群。从历史上看,试图开发一种疫苗都集中在让身体产生抗体一斜。但意识到,喉炎的症状可以分组开辟了令人兴奋的可能性。

“我们开始一个全新的疫苗开发的方法,观察结构基于相似而非差异。我们可以选择M蛋白很可能产生最广泛的保护,”戴尔说。“我们终于可以有一种疫苗的世界。”

使用现代测序技术和计算技术,戴尔和他的同事们开发了一种候选疫苗包含基因从30株。脓毒性咽喉炎的占所有病例的98%在加拿大和美国,还有90%的病例的侵入性喉炎的症状在美国和欧洲入侵病例的78%。侵入性条件可以罢工任何人在任何时候,不管社会经济情况。

在兔子,疫苗,称为StreptAnova,引发了免疫反应。在培养皿中,这是有效地杀死超过80%的压力测试,包括那些不是设计。现在分析表明StreptAnova效果可能高达84%在马里首都巴马科,和90%有效的在开普敦,南非,支持通用流感疫苗是可能的。

戴尔集团最近结束了在加拿大早期StreptAnova安全试验。他现在希望继续测试疫苗的目标人群:青少年,然后年轻的孩子。

该集团的斜将策略并不是唯一的方法。其他地方,研究人员正在试图绕过喉炎的症状混淆多样性的目标区域的细菌更一致的应变和应变。没有在戴尔的团队发展,。

风湿性心脏病的虚拟消失的历史在美国和其他地方显示,专家知道如何消除它,说马克·恩格尔开普敦大学的流行病学家。然而,几十年过去了,它依然存在在贫穷国家。未能阻止一种可以预防的疾病强化了一种新方法的必要性。“这就是为什么我们需要疫苗,”恩格尔说。“我们中的很多人的感觉是,我们只需要继续。”

的最大障碍,据研究人员和活动家,是缺钱——一个问题通过链锁状球菌的复杂性和由其引起的不平等。其健康影响不适合整齐成一个单一的疾病范畴,可以由一个医学界称。喉炎的症状影响孩子,但并不导致5岁以下儿童死亡率——目标类别研究倾向于刺激资金,同时也影响成人和孕妇。这是传染性,但也长期和复杂的,在很长一段时间和发展。

链球菌的感染需要他们最大影响弱势群体:年轻人,妇女和那些生活在贫困中。“他们是三组的人没有太多的声音在全球健康场景,”Andrew Steer说。“这已经离开的议程。”

议程,不过,终于彻底改革。是谁释放一个路线图获得安全、负担得起的和在全球范围内有效的链锁状球菌疫苗开发和交付。研究人员也组建一个财团来识别需要怎样推动积极的疫苗研发,Steer说。拥有一个计划经过多年的忽视意味着现在消除风湿性心脏病的一线希望。

“这是伟大的候选疫苗,但我们没有很多。作为一个管道,它很薄,不幸的是,“Steer说。“我们现在都是一些真正的势头在全球卫生水平。这是前进了一大步。”

疫苗的探索仍在继续,安德里亚Beaton对抗喉炎的症状包括常规障碍古卢的运行试验,7月安静的一个周五的下午,一个七岁的儿子,名叫史蒂文走进她的团队的总部。史蒂文在学校筛选标记,后续检查。这不是安排诊所的一天,当Beaton和她的团队通常做超声心动图对100个孩子或者更多。但有时,孩子在错误的天,球队总是欢迎他们。

在阴凉安静的房间后面的单层建筑,Beaton检查史蒂文的心与一个更大的机器比用于学校的放映。然后她从他的胸口擦凝胶,告诉他坐在一把椅子在他妈妈旁边。蹲在他们面前,她送的消息:Steven早期风湿性心脏病的迹象。

”这是一个非常常见的问题在社区里,和筛选项目在学校找到孩子像史蒂文之前有问题的症状,”她说。护士叫Pam将她的话转换为家庭的罗方言说话。

“这是你今天好,”Beaton说。

第二天早上,星期六上午9.30左右,史蒂文来到一所小学大约30分钟车程古卢的中心。今天是第一天的下一阶段的试验,在入学的孩子来三个小时的儿童游乐场所接受治疗,每月将会发生。早上是留给那些注射抗生素,与对照组在下午。员工带来了飞碟,彩页,降落伞和其他用品的游戏将在每个会话。

事情不去计划。一些家长把邻居的孩子连同自己的,即使他们已经分配给不同的群体。一些早期小时出现。其他人到年底对他们的分配会议,即使孩子们需要等待一小时后照片。不管他们到达的时候,Beaton微笑着问候家人。

“早上好!谢谢你的到来。”

在姓名标签,她写孩子们的名字和他们是否应该得到照片。然后她发送他们的游戏。在两个教室,就被红色的泥土和设置打针,她提醒护士应急协议如果有孩子有药物过敏反应。然后她鼓励他们是积极的。

“小能量,你们,”她说。“我们看到一些微笑吧!”

使经验积极的对每个人来说都是很重要的:孩子们每个月需要注射在未来两年试验可行。和Beaton将回到我们的会话,所以它必须维持本身。

当轮到史蒂文的得到他的投篮,他躺在他的胃垫表和小提琴立方体坐立不安,他的橙色短裤拉下暴露肉体在他的底。挤压针进去时,他的眼睛,紧他的牙齿,让低沉的哭声。之后,眼泪顺着他的脸颊,他说还不如的痛苦和恐惧,他下次不会害怕。史蒂文说,总有一天他想成为一名医生。

Beaton希望史蒂文和他的其他群体能够做任何他们希望他们长大后,他们可以避免奥托不得不忍受的痛苦。

在后续任命他最初的诊断后,奥托知道他唯一的希望是有手术年内取代两个心脏瓣膜。这个过程将花费超过3000万乌干达先令(超过8000美元)。他的教学工资支付每月150000乌干达先令(40美元)。他不知道他会怎么支付操作。几个月来,他担心。