危及生命的肺部疾病避免在实验模型

特发性肺纤维化(IPF)是一种致命的疾病,肺组织造成永久性伤害,导致呼吸系统的下降并最终失败。对于那些患有疾病,治疗选择是有限的,预后很差。

但是一项新的研究发表的2019年1月14日,在《华尔街日报》自然免疫学我们对IPF的理解中注入新的生命。结合尖端单细胞测序和小说计算技术,旧金山加州大学的研究人员发现了一种新型的免疫细胞浸润肺组织和发起纤维化。此外,他们能够阻止纤维化疾病的小鼠模型针对这些细胞的破坏,这一发现可能导致新的治疗这种绝症。

将近一半的死亡涉及某种形式的纤维化

纤维化,从而影响许多器官除了肺部,本质上是伤口愈合胡作非为。疾病发生在创建专门的细胞叫做纤维疤痕组织过剩,有时为了应对受伤,但常常没有明显的理由——“特发性”,在医学的说法。

纤维组织本质上不是有害的,是必要的适当的伤口愈合。在皮肤,形成疤痕,停止出血反应减少。在肺部,认为提供一个支架肺组织呼吸系统损伤后再生。但在一些病人,疤痕组织能积累过多,或在错误的地点或时间,毁灭性的结果。

以某种形式“纤维化导致45%的死亡在发达国家,“Mallar Bhattacharya说,医学博士,医学助理教授和新研究的资深作者。“最熟悉的形式可能是肝硬化,但纤维化出现在许多contexts-lung,肾脏,心脏,甚至在癌症、成纤维细胞和产生的疤痕可以形成一个防护保护肿瘤周围的胶原蛋白,防止免疫疗法工作。”

肺纤维化始于气短。随着病情发展,呼吸变得越来越困难,直到肺最终失败。一旦诊断,预后grim-median生存只有三年。

“人们通常不担心IPF。但是当你得到诊断,它永远改变你的生活。你成为一个专业的IPF患者只是想应付衰弱的症状。没有已知的原因,唯一的治愈是肺移植,”巴塔查里亚说。

单细胞测序涉及新免疫细胞纤维化

尽管IPF的根源仍是一个谜,科学家一直认为,巨噬细胞的免疫细胞可能参与其中。他们只是不知道哪一个。

这是因为“巨噬细胞”是一个类别,包括一系列惊人的多样性,几乎以相同的方式“水果”包含多种品种,如苹果、葡萄和黄瓜。直到最近,许多细胞类型区分,构成了巨噬细胞分类类似于识别每一个水果进入了一个非常精致的奶昔。单细胞测序改变了这一点。

“单细胞测序是相对较新的技术,改变生物的脸,“说,加州大学旧金山分校的Dvir阿然,博士,博士后研究人员在计算生物学和位联席这项新研究的作者。“我们每天都看到新的论文使用这项技术来识别新的细胞类型和细胞动力学,对于许多疾病具有重要意义。”

但拾落穗深生物见解从单细胞测序并不是微不足道的。分析和解释数据需要巨大的计算能力。SingleR-a新的计算工具开发的阿然单细胞分析提供必要的框架来理解成堆的数据来自巴塔查里亚的实验室。

“单一的工作方式是将新单细胞数据与现有的数据收集多年使用旧方法。可用的数据集已经帮助我们描述一个新的细胞类型,没有确定之前,”阿然说。

科学家们已经知道至少两种肺巨噬细胞。肺泡巨噬细胞出现在胚胎发育和负责从肺部清除杂物和微生物。间质巨噬细胞起源于骨髓白细胞,参与炎症反应。

在小鼠模型的fibrosis-models疾病是由管理癌症药物bleomycin-SingleR能够确定一个第三,之前未被肺巨噬细胞中存在一个过渡国家横跨间质和肺泡之间的界限。

“这个细胞状态不认可,但它似乎非常具体的疾病。这些细胞渗入肺状态类似于基线间质巨噬细胞,但他们开始失去自己原有的身份成为肺泡。过渡状态就是他们成为pro-fibrotic,”阿然解释道。

消耗新发现的免疫细胞阻止纤维化

确认单的结果博来霉素肺纤维化模型,研究人员进行一系列的实验,强化和扩展这些发现从他们的计算工作。

“令人惊讶的是,我们的在活的有机体内在老鼠身上的实验表明,这种新发现的过渡状态是唯一的巨噬细胞在纤维化瘢痕的子集,”阿然说。“我们观察到类似的结果,当我们描述组织样本来自肺纤维化患者。”

这些实验不仅确认过渡巨噬细胞是罪魁祸首,他们还帮助解释这些细胞能诱导成纤维细胞形成疤痕组织,定义了疾病。研究人员发现,这些过渡免疫细胞产生蛋白质Pdgfa——被分泌的信号分子细胞和高度Pdgfa受体,碰巧出现在scar-forming成纤维细胞的表面。这macrophage-to-fibroblast公报指示成纤维细胞增殖,产生纤维化的伤疤。但这个发现也表明,消除Pgdfa-producing巨噬细胞可能阻止纤维化,另一个小鼠模型的假设,研究人员测试了。

研究人员生成转基因老鼠配备一个可控的“杀死开关”,选择性地破坏过渡巨噬细胞。当杀死开关仍掉,bleomycin-treated老鼠表现出严重纤维化。但当开关触发博来霉素注射后,过渡巨噬细胞和老鼠仍然fibrosis-free消失了。这些结果证实,过渡巨噬细胞首次发现由单一负责纤维化,耗尽他们足以阻止纤维化。

“我们的结果显示一个潜在的战略打击纤维化:针对这些过渡本地化的巨噬细胞纤维化的利基市场,”巴塔查里亚说。“我们也证明新方法生物学相结合具有不同背景的科学家的专业知识。我们从板凳上,开始使用计算技术来解析数据,然后我们测试我们回到板凳来预测疾病的理解使用新方法可能适用于其他fibrosing疾病。”