发现免疫疗法治疗机制

对癌症科学家的迫切问题是为什么免疫疗法在某些情况下达到显着的结果，但没有帮助大多数患者。现在，来自Dana-Farber癌症研究所的两组研究群体在癌细胞中独立地发现了癌细胞的遗传机制，这些组织在抗蚀剂或响应称为检查点抑制剂的免疫疗法药物的癌细胞中的遗传机制。

科学家们说，这些发现揭示了潜在的新药物靶点，并可能有助于扩大药物的益处免疫疗法治疗更多病人和其他类型的癌症。

该杂志发表的两篇文章详细介绍了这些发现科学。

一份报告关注的是使用检查点抑制剂治疗的晚期肾癌患者的临床试验，该报告来自达纳-法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的科学家，由达纳-法伯和博德研究所的Eliezer Van Allen医学博士和Toni Choueiri医学博士领导，Dana-Farber的Lank泌尿生殖肿瘤中心主任。

第二篇报告，确定免疫治疗耐药机制黑色素瘤细胞，来自MD，MD，博士，唐武器癌症免疫疗法研究中心博士，博士，刘氏，博士，Dana-Farber，来自MD。

两组在发现中融合的是，通过调节DNA如何包装DNA的一组蛋白质的变化，对免疫检查点延迟的抵抗力控制细胞。称为染色质重塑复合物的蛋白质的收集称为SWI / SNF;其组分由不同基因，其中ARID2，PBRM1和BRD7编码。SWI / SNF的工作是打开紧紧缠绕DNA的延伸，使其蓝图可以通过细胞读取，以激活某些基因以制造蛋白质。

Van Allen和Choueiri领导的研究人员为什么有些患有一种患有透明细胞肾细胞癌（CCRCC）的患者的患者获得临床益处 - 有时耐用 - 从治疗抑制PD-1检查点的免疫检查点抑制剂，其他患者没有。

科学家们的好奇心被CCRCC与其他类型的癌症不同的事实激起了激起，这对免疫疗法（如黑素瘤，非小细胞肺癌和一种特定类型的结肠直肠癌）。后一种癌症类型的细胞含有许多DNA突变，被认为是对患者的免疫系统识别和攻击肿瘤的鲜明的“新抗原”，并使癌细胞“微环境”热情好客对肿瘤斗争的T细胞。相比之下，CCRCC肾癌细胞含有少数突变，但一些患者甚至具有晚期的转移性疾病，对免疫疗法响应良好。

为了搜索影响免疫疗法响应或抗性的CCRCC肿瘤的其他特征，研究人员使用全面的DNA测序来分析35例临床试剂治疗患者的肿瘤样本与检查点阻滞剂Nivolumab（OPDIVO）。他们还分析了另一组63例转移性CCRCC患者的样品，用类似药物处理。

当数据被排序和精制时，科学家发现，受益于免疫疗法治疗的患者以更长的存活和无进展的存活率是那些肿瘤缺乏功能的PRBM1基因。（约41％的CCRCC患者肾癌具有非功能性PBRM1基因。）该基因编码称为BAF 180的蛋白质，其是SWI / SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型的亚基。

PBRM1基因功能的丧失使癌细胞增加了其他基因的表达，包括称为IL6 / JAK-STAT3的基因途径，其参与免疫系统刺激。

虽然这一发现还不能直接导致免疫治疗反应的测试，但Choueiri说:“我们打算在更大的随机对照试验中观察这些特定的基因组改变，我们希望有一天这些发现将成为基于这些改变的前瞻性临床试验的推动力。”

在第二份报告中，由Wucherpfennig引领的科学家从不同的角度出现问题。它们使用基因编辑CRISPR / CAS9技术来筛选黑素瘤细胞的基因组，以使抗免疫T细胞抗菌杀死的变化，这些变化是免疫T细胞的抗药性和癌细胞反应的主要作用者。搜索似乎约为100个基因，似乎治理了黑色素瘤细胞的抵抗力被T细胞杀死。将这些基因灭活癌症对T细胞杀死敏感的细胞。Wucherpfennig团队缩小他们的搜索，鉴定了SWI / SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型 - 同一组蛋白质由克里伦和肾脏中的Choueiri团队涉及癌细胞- 参与免疫T细胞的抵抗力。

当PBRM1基因在实验中被敲除后，黑色素瘤细胞对T细胞产生的干扰素- γ变得更加敏感，并相应地产生信号分子，将更多的抗肿瘤T细胞招募到肿瘤中。研究人员称，PBAF复合物中的另外两个基因——ARID2和BRD7——也在一些癌症中发现了突变，而那些癌症，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，可能也对检查点封锁反应更好。这些蛋白质的产物基因作者注意，“代表免疫疗法的目标，因为灭活突变使肿瘤细胞敏感到T细胞介导的攻击。”寻找改变这些目标分子的方法，他们补充道，“将免疫疗法的益处扩展到更大的患者群体，包括迄今为止对免疫疗法的难治性的癌症来说是很重要的。”

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