研究人员发现酶耐药白血病“变形”

圣裘德儿童研究医院结构生物学家已经破解的结构叫做Abl调节其活性的酶,使酶开关本身。理解Abl的调节是很重要的,因为酶的突变形式(bcr - Abl)在慢性粒细胞白血病和其他癌症激活。Abl是中央在白细胞growth-controlling开关。酶的激活马刺突变细胞白血病的不受控制的发展。

临床医生取得了成功在用药物治疗CML关掉酶,它经常发生变异药物耐药。这项新的研究揭示了一些耐药性突变异常的机制一直是神秘的。研究结果还提供了一个路径可能的治疗来克服阻力。

这项研究是由Charalampos Kalodimos博士,圣裘德结构生物学部门的主席,今天看来是一种进步在线发表在《华尔街日报》《自然结构和分子生物》上。

在他们的实验中,研究者们试图了解Abl设法关掉本身,通过改变它的形状。Abl酶控制开关通过这一过程被称为变构调节在遥远的一部分分子分子开关或激酶域的抑制或激活Abl。

“我们知道我们有这两个功能,但我们不知道的条件Abl切换从一个到另一个,“Kalodimos说。“我们还没有了解外部分子在这两个状态调节Abl行动。我们也不了解耐药性突变带来影响。”

探针分子Abl的恒定的变形,研究人员使用一个称为核磁共振光谱的分析技术,在强磁场用于调整分子产生信号,揭示其结构。核磁共振光谱学可以独特的“看见”分子发生迅速变化。研究者的实验详细探讨如何Abl的区域称为别构调控模块与激酶结构域相互作用来控制它。

他们的实验显示,在其变形,Abl正是平衡之间的抑制和激活状态,Kalodimos说。

“我们认为这非常快的呼吸运动几千次每秒,在分子开关,开启和关闭,”他说。“这个运动很重要,因为它允许其他分子调节Abl调整其活动的一种方式或另一个在分级manner-like上下变阻器。”Such regulation would involve pushing the Abl molecule toward either the inhibited or activated shape, he said.

事实上,核磁共振光谱学捕获复杂的分子构象的变化使研究人员能够发现新的细节Abl的结构是如何影响其激活状态。例如,他们的实验显示未知的激活区域嵌入到分子。这个地区很可能负责一个突变,产生耐药性,Kalodimos说。

研究人员还使用他们的技术来分析bcr - abl发生变异,使它成为药物伊马替尼耐药,叫做格列卫。这种药物已被证明有效的治疗CML堵到over-activated Abl激酶结构域的酶和关闭。然而,在许多患者的突变基因产生Abl呈现耐药。虽然许多的激酶结构域突变阻止格列卫堵塞,其他人似乎干扰变构调节。事实上,他们可能会“变形”酶保持激活。

在分析这些变构的结构突变体,Kalodimos和他的同事们发现,他们改变Abl的形状来激活它;,不干扰Gleevec如何插入激酶结构域。这一发现点新疗法的方法克服这些阻力,Kalodimos说。

“现在新一代的药物结合变构口袋抑制其活动,”他说。“这些可以结合格列卫克服变构突变Abl转变成一个抑制状态。”

Kalodimos说,治疗策略也可能适用于其他形式的白血病,不受控制的bcr - abl活动。Abl监管的新的基本的了解也会产生见解相似的酶,在激酶变构调节控制域。