药物组合的发现：克服肝癌的靶向药物的耐药性

韩国科学技术研究院的一个研究团队提出了一种利用系统生物学改进肝癌药物治疗的新方法，结合了信息技术和生命科学的研究。

韩国科学技术学院生物与大脑工程系的Kwang-Hyun Cho教授与首尔国立大学医院内科的Jung-Hwan Yoon教授合作进行了这项研究。这项研究发表在肝脏学2017年9月(2017年8月24日上线)。

肝癌症是全世界男女的第五和第七次常见的癌症，它在癌症死因中将其置于第二个中。特别是，韩国每10万人的肝癌死亡是28.4人死亡，经合组织国家的最高死亡率，以及日本的两倍。

每年在韩国，16,000人平均获得肝癌，但五年的生存率低于12％。根据国家癌症信息中心，肺癌（17,399）占据了癌症相关死亡的最高部分，其次是基于去年数据的肝癌（11,311）。

众所周知，与其他癌症相比，肝癌具有最高的社会成本，并且在早期年龄组(40 -50岁)中造成最高的死亡率。从这个意义上说，有必要开发一种新的治疗方法，既能减轻副作用，又能提高存活率。

肝癌是可以治愈的，比如手术、栓塞和药物治疗;然而，治疗进展性癌症的选择有限，在这一阶段，手术方法无法执行。

在抗癌药物中，索拉非尼(Sorafenib)，一种以提高癌症患者生存率而闻名的药物，是一种被允许作为进行性治疗的靶向抗癌药物的独特药物肝癌症患者。韩国每年销售额达到超过10亿克朗，但其疗效仅适用于约20％的治疗患者。此外，获得了对索拉非尼的抵抗力。另外，索拉非尼的动作机制和抗性机制仅仅含糊地识别。

尽管Sorafenib仅延长了终端癌症患者的存活率，但平均较少，因此广泛使用，因为全球制药公司开发的药物未能优于其有效性。

Kwang-Hyun Cho教授的研究团队分析了响应Sorafenib的细胞系中基因的表达变化，以确定索拉非尼的效果和抗性机制。

因此，该团队利用系统生物学分析发现了索拉非尼的耐药性机制。通过计算机模拟与生物学实验相结合，揭示了蛋白二硫异构酶(protein disulfide isomerase, PDI)在索拉非尼耐药机制中起着至关重要的作用，阻断PDI可显著提高其疗效。

研究团队在实验中使用了小鼠，并发现了PDI抑制与Sorafenib减少的协同作用肝癌细胞，称为肝细胞癌。此外，在对索拉非尼有耐药性的患者的组织中显示出更多的pdi。从这些发现中，该团队可以确定其临床应用的可能性。该团队还通过回顾性队列研究从临床数据中证实了这些发现。

“在细胞系中发挥重要作用的分子大多处于复杂的调控之下。因此，现有的生物学研究在发现其基本原理方面存在根本性的局限性。“这项研究是利用系统生物学方法，结合IT和生命科学，克服传统生命科学研究的局限性的一个典型案例。这表明，通过对癌症靶向药物作用机制的网络分析，开发一种克服耐药性的新方法是可能的。”

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