研究关键酶切割地图网站白血病和其他癌症的DNA损伤

研究DNA-cutting酶具有至关重要的作用在调节基因的结构已经发现了一种广泛的作用为其削减活动在推动异常基因重组叫做易位导致癌症,包括白血病和实体肿瘤。

II型拓扑异构酶的酶,称为TOP2,剪的DNA双链允许基本的细胞活动发生:转录(DNA信息转换成RNA)和复制(复制DNA双螺旋结构为两个女儿分子)。TOP2还前端与破碎的DNA链,它削减,但如果这个过程出错,不匹配的DNA可以产生易位。易位可以产生一个融合蛋白会导致不正常的白细胞,的特点白血病。

physician-researcher和生物学家专门从事RNA打造了一个新颖的DNA测序工具,识别特定网站的TOP2切割(解理)人类白血病细胞的整个基因组。“这个工具打开新的可能性更好地理解并最终操纵TOP2切割,防止引起白血病的重组,“研究领导者卡罗琳a . Felix说,医学博士,在费城儿童医院的儿科肿瘤学家。菲利克斯的研究侧重于婴儿白血病以及治疗相关的或可能发生的继发性白血病TOP2-related化疗药物的副作用。

Felix的团队合作与领导的一个研究小组在过去的几年里,生物学家布莱恩·d·格里高利博士,宾夕法尼亚大学的,使用全基因组测序目录网站受蛋白质的DNA和RNA分子。“我们设计了一个拉下必将TOP2的DNA,然后打破债券,因此只有DNA发生解理是免费的在单一碱基对测序精度,”他说。“这使我们地图,第一次拓扑异构酶乳沟在全基因组范围内。”

科学家们报告他们的发现在线4月6日,2017年的《华尔街日报》基因组研究。

一段时间,肿瘤学家使用药物称为TOP2毒药,利用TOP2 DNA-cutting活动破坏DNA和杀死癌细胞。但TOP2毒药是一把双刃剑,因为干预切割和重新加入的DNA可能导致易位,当DNA链交换遗传物质和染色体之间加入错误。基因通常在这些易位在白血病治疗相关的重新安排KMT2A。

除了使用化疗药物,TOP2毒物发生的环境和饮食。费利克斯和她的合作者曾表明,胎儿暴露在天然TOP2毒药在怀孕期间母亲的饮食与白血病在婴儿的风险增加有关。类似于治疗相关的白血病TOP2毒化疗造成的,KMT2A易位也是异常标志在婴儿的白血病。Felix之前开发的方法来识别合作伙伴基因融合KMT2A形成易位。这个工具确定了易位断点的确切位置。

她与格雷戈里的团队合作提供机会地图,以前所未有的细节,TOP2切割的网站在人类细胞全基因组和使用此信息来问TOP2削减与易位。他们的研究,在人类白血病细胞系,表明TOP2削减网站沿长度的基因发生在集群,经常在内含子,非编码蛋白编码基因的一部分。

研究人员发现不仅在证据暗示TOP2的削减作用KMT2A在白血病易位,但也在其他cancer-driving易位。他们写道,这一发现引起了“一种可能性,TOP2A之前未被广泛作用触发易位”。

他们还发现TOP2切割长非编码RNA称为lincRNAs,元素的基因组转录成RNA,尽管他们不产生蛋白质。此外,当团队绘制了TOP2削减网站在白血病细胞系和比较这些数据从国家人类基因组研究所的项目编码,他们发现这些网站出现在相同的地方被称为组蛋白的基因蛋白质标记扮演重要角色在调节基因的转录。

“事实上,TOP2乳沟集群在同一基因组环境与组蛋白标记和转录监管机构涉及TOP2酶作为一个杰出的协调器的DNA重建,”费利克斯说。

Felix说,结果打开新的临床方法的可能性。“更好的我们确定解理发生在整个基因组,更好的我们可以了解易位的发生。我们可以用这些知识来设计智能抗癌药物目标TOP2酶没有如此高的风险,导致易位,或者我们可以设计药物保护序列在基因组免受不必要的减少。”