鉴定出严重先天性心脏病的基因

匹兹堡大学医学院的研究人员报道了两种负责左心脏综合征（HLHS）的基因的首次已知鉴定，这是一种严重的先天性心脏缺陷。研究结果今天发表在杂志上自然遗传学。

先天性心脏病或出生时出现的心脏结构异常会影响所有活产的1％。HLHS是罕见的先天性心脏病心脏左侧发育不良的地方，导致无法有效地将血液泵入身体的其余部分。它发生在美国每10,000个活产中的2至3个，如果没有治疗，则会致命。

当前对HLHS的治疗涉及儿童生活的头几年的多次复杂手术，虽然有效患者，它不能改善许多其他人的心脏功能。在这些人中，需要心力衰竭，需要心脏移植。HLHS患者的五年生存率约为50％至70％。

尽管已知遗传危险因素在HLHS中起作用，但很难识别特定的基因。

“研究具有复杂遗传学的疾病极具挑战性。我们的研究是通过利用大规模分析的发现而成为可能的老鼠恢复突变引起先天性心脏缺陷。这导致了HLHS的第一个小鼠模型的恢复。PITT医学院教授Cecilia Lo博士说：“对这些小鼠的分析使我们能够首次识别两个基因相互作用，以引起HLHS。生物学。“通过了解HLHS的遗传学和生物学，这可以促进开发新疗法以改善这些患者的预后。”

LO和她的团队使用胎儿超声成像用实验诱导的突变筛选小鼠，寻找结构性心脏缺陷。从这个屏幕中，他们恢复了八种不同的小鼠菌株，其结构和功能性心脏缺陷指示HLHS。

通过将小鼠的基因组与HLHS心脏缺陷与正常小鼠的基因组进行比较，LO和她的团队在HLHS突变菌株中鉴定了数百个突变。对这些突变小鼠的进一步分析表明，HLH的遗传起源可能涉及许多相互作用的基因。这些突变的相关性得到了以下事实，即在以前证明与人类遗传研究的HLHS相关的相同染色体区域中也发现了许多突变。

在一种小鼠菌株中，他们发现HLHS需要两个基因的突变，称为SAP130和PCDHA9。“有趣的是，HLHS仅在两个基因突变的动物中都发现。但是，与PCDHA9突变但没有SAP130突变的动物可以在主动脉中显示缺陷，但具有正常大小的左心室，表明这两个基因之间的相互作用是需要引起HLHS的所有功能。

研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑，证实这两个基因的突变会导致HLHS。此外，他们对68 HLHS患者样品进行了测序，并在SAP130和PCDHA中发现了一个具有稀有突变的个体基因。

分子分析表明，受影响动物的心脏细胞发育不良，有线粒体缺陷，表明SAP130-PCDHA9基因相互作用不仅在心脏发育中，而且在调节心肌的代谢功能方面起着至关重要的作用。

这些发现表明HLHS可能与基本细胞有关缺点在里面心可能损害患者血液流动的肌肉。LO指出，这具有重要的治疗意义，因为手术修复将无法解决HLHS患者的细胞肌肉缺陷。

研究人员正在研究通过遗传筛查确定的其他突变，并计划对HLHS患者进行更多的遗传分析，以更好地了解引起疾病的分子和遗传因素。

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