药物化合物阻止小鼠阿尔茨海默病相关损伤

在一般情况下，tau蛋白有助于大脑神经元的正常、健康功能。但对一些人来说，它会聚集成有毒的缠结，损害脑细胞。这种缠结是阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的标志。

但是圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经表明τ蛋白可以通过一种合成分子来减少tau蛋白引起的一些神经损伤，甚至可以逆转这种损伤，这种合成分子在制造tau蛋白之前就针对构建tau蛋白的遗传指令。

这项研究，在老鼠《猴子与猴子》杂志1月25日出版科学转化医学．研究结果表明，这种被称为an的分子反义寡核苷酸-可能会治疗神经退行性疾病其特征是tau异常，包括阿尔茨海默氏症。

“我们已经证明，这种分子可以降低tau蛋白的水平，预防并在某些情况下逆转神经损伤，”大卫·克莱森神经学教授、该研究的高级作者、医学博士蒂莫西·米勒说。“这种化合物是第一个被证明可以逆转与tau相关的大脑损伤的化合物，它也有可能被用作治疗人类的药物。”

米勒，当时的研究生萨拉·德沃斯博士和同事们研究了转基因小鼠，这些小鼠产生了一种容易聚集在一起的突变形式的人类tau蛋白。这些老鼠开始显示τ缠结在6个月大的时候，9个月大的时候会出现一些神经元损伤。

为了减少tau蛋白，研究人员使用了一种反义寡核苷酸，这是一种干扰蛋白质构建指令的分子。DNA中的基因被复制成RNA, RNA是一种信使分子，携带着构建蛋白质的指令。反义寡核苷酸与信使RNA结合，并在蛋白质构建之前将其破坏。这样的寡核苷酸可以被设计成针对几乎任何蛋白质的RNA。

研究人员给9个月大的小鼠每天注射一定剂量的抗tau寡核苷酸，持续一个月，然后在小鼠12个月大时测量它们大脑中tau RNA、总tau蛋白和tau蛋白缠结的数量。与接受安慰剂的小鼠相比，接受治疗的小鼠体内这三种物质的水平都显著降低。

重要的是，在接受治疗的12个月大小鼠的大脑中，总tau蛋白和tau蛋白缠结的水平低于未接受治疗的9个月大小鼠，这表明治疗不仅停止了tau蛋白的积累，而且逆转了tau蛋白的积累。

当这种转基因小鼠长到9个月大时，海马体——大脑中对记忆很重要的一部分——通常会明显萎缩，并显示出垂死的神经元。但通过寡核苷酸处理，收缩和细胞死亡停止了。然而，没有任何神经元死亡逆转的证据。

接受治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠平均多活了36天，它们更擅长筑巢，这反映了社会行为、认知表现和运动能力的综合表现。患有阿尔茨海默病和其他与tau相关的神经退行性疾病的人，所有这些功能都可能受损。

食品和药物管理局最近批准了寡核苷酸治疗两种神经肌肉疾病:杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症(SMA)。用于SMA的寡核苷酸是由Ionis制药公司发现的，该公司与Miller合作开发了用于tau相关神经系统疾病的寡核苷酸治疗方法。华盛顿大学与Ionis制药公司联合申请了使用寡核苷酸降低tau水平的专利。

寡核苷酸治疗其他几种神经疾病的人体试验正在进行中，包括亨廷顿舞蹈症和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，通常被称为卢伽雷氏病。米勒是ALS试验的联合负责人。

米勒和同事们对设计研究以降低人类tau蛋白的可能性很感兴趣，但首先他们需要看看寡核苷酸在与人类更相似的动物(而不是老鼠)身上是如何工作的。

研究人员对一组健康的食蟹猴(也被称为食蟹猴)进行了治疗，将安慰剂或寡核苷酸直接注入环绕脊髓和大脑的脑脊液中，间隔一周，就像对人类患者所做的那样。两周后，他们测量了猴子大脑和脑脊液中tau蛋白和RNA的含量。

寡核苷酸减少了大脑中的tau RNA和蛋白质，这种减少反映在脑脊液中。

米勒说:“猴子的研究向我们表明，脑脊液中tau蛋白含量较低与大脑中tau蛋白含量较低相关。”“如果我们要在人身上评估这种治疗方法，这很重要，因为没有非侵入性的方法来测量大脑中的tau水平。这种相关性告诉我们，我们可以在脑脊髓液作为大脑中tau蛋白水平的代表。”

tau蛋白升高不仅与阿尔茨海默氏症有关，还与一系列不太为人所知的神经退行性疾病有关，如进行性核上性麻痹和皮质基底节变性。在创伤性脑损伤后，Tau蛋白水平也会增加，这可能导致痴呆症。

“Tau蛋白缠结与几种疾病的认知能力下降有关，”米勒说。“这是一种很有前途的降低tau蛋白的新方法，但我们必须测试它对人体是否安全，以及它是否真的像设计的那样降低tau蛋白，然后我们才能回答它是否对疾病有任何影响的问题。但到目前为止，我们所看到的一切都表明，作为一种潜在的治疗方法，这值得研究。”