禁食时开启的基因开关有助于抑制炎症

索尔克研究所(Salk Institute)的一组研究人员的一项新研究显示，禁食期间大脑中激活的一种分子途径有助于阻止肠道细菌进入血液的传播。

该研究发表于2016年5月16日的一周美国国家科学院院刊，显示了一种分子通路，通过该通路，大脑与胃肠道(GI)通道沟通，通过加强对抗肠道微生物的屏障，在禁食期间防止免疫系统不必要的激活。这种脑肠信号的发现果蝇该技术最终可能用于人类炎症性肠病的治疗。

除了促进食物中营养物质的吸收外，胃肠道也是细菌群的宿主。这些微生物通过产生化学物质来分解复杂的脂肪和碳水化合物，实际上有助于消化过程。

“禁食有一个积极的价值，不仅会影响新陈代谢系统，还会影响炎症和大脑功能，”这项研究的首席研究员马克·蒙特米尼(Marc Montminy)说。他是克莱顿基金会多肽生物学实验室(Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology)的教授，也是J.W. Kieckhefer基金会主席。“了解肠道是如何维持这一屏障的，并创造药物来增强这一屏障，可能对患有这种疾病的人有重要益处。炎症性肠病。"

这项新研究是Montminy实验室和Salk教授John Thomas实验室正在进行的合作的一部分，目的是确定大脑中被称为Crtc的基因开关用来控制能量平衡的机制。在我们的大脑和胃肠道以及其他组织之间有一个持续的交流网络，这有助于我们的身体监控我们的能量消耗和储存。Crtc与另一种叫做CREB的分子相互作用，禁食激活这两种蛋白质并促进长期记忆的形成。

Montminy和Thomas团队用果蝇来研究Crtc开关，部分原因是果蝇和人类一样表达许多与代谢相关的基因。这两个实验室之前的实验表明，Crtc基因被删除的果蝇会对禁食敏感——它们在没有食物的情况下只能存活大约一半的时间，相比于有Crtc基因的果蝇。研究人员的目标是了解为什么Crtc的缺失会导致苍蝇更早死亡，并假设这是因为这些变异果蝇减少脂肪和糖分的储存。

然而，这个团队和索尔克研究所的助理教授贾内尔·艾尔斯的团队在这项新研究中发现的东西却令人惊讶，而且更加复杂。没有Crtc的果蝇的内脏中表达了几种分子，表明它们的免疫系统被激活了。当博士后研究员Run Shen带着证据进入Montminy的实验室时——从果蝇肠道内荧光染色细胞的显微镜上拍摄的照片——“这完全出乎意料，”他说。

新的结果表明，苍蝇对饥饿更敏感，因为免疫系统被激活，这是精力消耗。这种增强的免疫反应表明，如果没有Crtc，细菌会从肠道泄漏到苍蝇的循环系统中。研究人员发现，Crtc的正常作用是加强肠道屏障，防止细菌进入血液，唤醒肠道免疫系统。如果没有Crtc，肠道管细胞之间的连接就会被破坏，导致细菌泄漏，激活免疫反应，消耗能量储备。

在寻找分子伴侣Crtc,研究人员发现了一种蛋白质称为短神经肽F (sNPF),还发现在大脑中,有一个相当于人类(称为神经肽Y)。这个肽是导致果蝇和哺乳动物寻找食物,以应对饥饿的信号。在大脑中没有sNPF的果蝇显示出与那些没有Crtc的果蝇相似的肠道炎症迹象。更重要的是，在缺乏snpf的果蝇体内，正常情况下胃肠道紧密的密封被破坏了，细菌被释放了出来。

相反,苍蝇他们的神经元中Crtc或sNPF的表达量高于正常水平，在没有食物的情况下能够存活更长的时间，对维持胃肠道屏障的紧密连接的破坏也更少。

研究人员正在进行更多实验，以了解神经肽如何激活肠道受体，这有助于保护其免受细菌侵袭。

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