T细胞通过“握手”来区分朋友和敌人

一项新的研究发现，T细胞是免疫系统的保安，它使用一种机械的“握手”来测试它们遇到的细胞是敌是友。

的美国国家科学院院刊（PNAS该研究由埃默里大学(Emory University)的物理化学家哈立德·萨莱塔(Khalid Salaita)领导，他专门研究细胞过程的机械力。

Salaita说:“我们提供了第一个直接证据，证明T细胞对其他细胞具有精确的机械拉力。”“我们已经证明，这些拉力是T细胞决定是否安装一个细胞的过程的核心免疫反应．轻轻一拉，就像随意的握手一样，是朋友的信号。握得越紧说明有敌人。”

来自埃默里大学化学系的Salaita与埃默里医学院微生物学和免疫学系的Brian Evavold合作进行了这项研究。

T细胞不断地在体内巡逻，寻找外来入侵者。它们有一种叫做t细胞受体(TCR)的分子，可以识别致病细胞或癌细胞表面的特定抗原肽。当T细胞检测到抗原呈递细胞(APC)时，它的TCR连接到APC的配体或结合分子。如果T细胞确定配体是外来的，它就会被激活并开始输送钙。钙是信号链的一部分，它招募其他细胞来帮助建立免疫反应。

科学家们对这一过程已经了解了几十年，但他们还没有完全理解T细胞如何区分抗原配体的小修饰，以及它如何决定对它做出反应。如果你看这个T细胞的反应纯粹作为一个化学过程，它并不能完全解释这种结合的显著特异性，”Salaita说。“当你把这两种成分——TCR和细胞表面的配体——仅仅让它们在溶液中化学结合时，例如，你无法预测什么会引发强烈或微弱的免疫反应。”

研究人员假设，机械应变也可能在T细胞反应中发挥作用，因为T细胞即使在与抗原配体结合时也会继续移动。

为了验证这一想法，Salaita实验室开发了基于dna的金纳米颗粒张力传感器，这种传感器在受到皮牛顿(大约是一个苹果重量的十亿分之一)的微小机械力时就会发光或发出荧光。

研究人员利用小鼠的T细胞设计了实验，并允许他们测试含有8种氨基酸肽的配体，这些配体有轻微的突变。

Salaita说:“我们换掉了第四个氨基酸的位置，在配体中产生了非常微妙的化学变化，如果没有机械成分，这种变化将很难区分。”

一些突变配体被赋予了更牢固的锚，使它们更紧密地“抓住”移动的TCR。

通过显微镜拍摄的实验，研究人员能够看到、记录和测量T细胞在配体上移动时的反应。

Salaita解释说:“当T细胞在细胞表面移动并遇到配体时，它就会拉动它。”“它的拉力不是很大，它是一种非常精确而微小的拉力，无法持续。T细胞拉了又停，拉了又停，在整个表面。这就像T细胞在对配体进行机械测试一样。”

在实验过程中，当T细胞遇到具有弱锚的配体时，它们并没有完全激活。相反，当T细胞遇到a配位体有了牢固的锚，T细胞就被激活了，这表明它经历了皮牛顿级别的抵抗。

通过使用不同刚度的张力探针来映射T细胞施加的力的大小。对19皮牛顿有反应的探针没有荧光，而更软的12皮牛顿探针产生高信号。

随着探针的荧光，T细胞打开了它们的钙泵，并增加了细胞内的钙浓度，这表明T细胞正在进行免疫反应。

“我们能够绘制出化学和机械反应级联的顺序，”Salaita说。“首先，T细胞使用一种非常特定和微调的机械拖曳来区分朋友和敌人。当T细胞对这种拉力做出精确的皮牛顿级的反应时，它就会意识到它遇到了异物，并发出攻击信号。”

这一发现可能有助于寻找自身免疫性疾病的治疗方法，以及癌症免疫疗法的发展。

“癌细胞有一种额外的分子可以制造T细胞保安人员‘醉了’或‘困了’，这样他们就不能正常工作了，”萨莱塔说。“了解更多关于机械力参与有效的免疫反应可能会帮助我们找到逃避这种癌症防御系统的方法细胞．"

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