免疫疗法打破胰腺肿瘤周围的壁，以便化疗进行攻击
免疫系统的许多方面都可以被操纵来对抗癌症，包括巨噬细胞，这是一种通常与帮助肿瘤生长有关的免疫细胞亚群。在一项新的临床前研究中癌症的发现,来自宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心(ACC)的研究人员发现了巨噬细胞如何被实验性免疫疗法“再教育”的机制，以帮助拆除包围和保护胰腺癌免受化疗的支架。
这项研究由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液学/肿瘤学助理教授Gregory L. Beatty博士和ACC领导，定义了重定向巨噬细胞攻击肿瘤周围壁(称为微环境)所必需的关键步骤。
“我们已经解开了肿瘤与其微环境之间的一些复杂的双向信息传递。我们已经了解了针对细胞表面分子CD40的抗体是如何与免疫系统拆掉那堵墙，”比蒂说。“此外，我们的发现确定了CD40抗体的新作用——作为一种‘导入’疗法，以提高化疗和其他生物治疗的疗效胰腺癌．"
2016年，美国癌症协会(American Cancer Society)报告称，胰腺癌患者的5年生存率从7%上升到8%，这是一个虽然小但受欢迎的增长，仍然强调了改进治疗方法的必要性。
2011年宾夕法尼亚大学的一项研究发表在科学先前证明CD40能够重新教育血液和组织中的单核细胞和巨噬细胞，以破坏人类和小鼠的肿瘤微环境;然而，这一机制背后的生物学原理和治疗意义尚不清楚。
在最初的研究中，由Beatty领导的一组研究人员惊讶地发现CD40抗体刺激巨噬细胞攻击胰腺癌，因为它们在历史上被认为是通过激活t细胞起作用的。然而，研究小组没有发现T细胞的作用。
在这项新研究中，研究小组使用小鼠模型，现在已经确定了几个因素的作用，包括趋化因子配体2 (CCL2)和干扰素γ (IFN-?)，它们在CD40抗体治疗后由免疫系统释放，并合作重新定向巨噬细胞攻击癌症。尽管CCL2是促进巨噬细胞浸润肿瘤所必需的，IFN-γ是“重新教育”肿瘤浸润的巨噬细胞以诱导关键金属蛋白酶的释放所必需的，这些蛋白酶是能够降解包围并保护肿瘤免受化疗的纤维支架的酶。研究人员发现，这一系列复杂的事件最终导致了纤维化退化。
这些发现还指出了提供CD40抗体的最佳时间，以增强吉西他滨的疗效，吉西他滨是治疗胰腺癌的标准化疗药物。研究小组发现，在CD40治疗大约一周后，肿瘤的纤维化支架仍在降解，这增加了化疗在这个治疗窗口期间更有效的可能性。
作者说，CD40激动剂和化疗的时机是至关重要的。在接受CD40抗体治疗两天后，用吉西他滨治疗的小鼠被发现对化疗的耐受性很差，体重显著下降，死亡率为30%。然而，当CD40后5天进行化疗时，它既具有良好的耐受性，又产生了以肿瘤细胞死亡和收缩为标志的有希望的临床活性。
这一发现证明了CD40抗体在提高治疗效果方面的潜力化疗Beatty说，这一发现可能最好地解释了2011年报告中看到的有希望的临床结果。
“总之，我们相信这些数据支持进一步研究重定向单核细胞和细胞的治疗方法巨噬细胞，而不是耗尽它们。巨噬细胞是癌症的强力杀手。既然让它们远离肿瘤是一个挑战，为什么不利用它们的招募呢?这可能是胰腺癌的致命弱点。”贝蒂说。“现在我们更好地理解了这种生物学，我们希望我们的发现能引发进一步的临床兴趣，并为在患者身上测试这种治疗方法开辟一条道路。”
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