分子引起的心脏病

2012年,斯坦福大学医学院的研究人员表明,心肌细胞的皮做的磨刀人心脏条件称为扩张性心肌病击败用更少的力比健康人的皮肤。这些细胞也回应不太容易的钙波控制每个收缩的时间和强度。

现在,同样的研究团队已经嘲笑这些差异的分子基础和确定了药物治疗,至少部分地恢复功能病变细胞在培养皿中长大的。他们也观察一个关键心脏信号级联,称为该项途径,发展心肌细胞成熟,如何确定关键方面功能在正常和病变细胞。

研究人员希望,这些发现将帮助临床医生更好地磨练治疗各种心脏疾病,现在经常处理一个放之四海而皆准的方法。

目前,几乎所有的心肌病患者需服用药物调节该项通路的心,这是不正常的,”约瑟夫说,医学博士斯坦福大学的博士,主任心血管研究所。但到目前为止,我们不知道到底是怎么了这条通路在分子水平上。”

有一篇描述该研究将在6月18日在网上发表细胞干细胞。医学和放射学教授,论文的资深作者,博士和博士后学者Haodi Wu是第一作者。(约瑟夫·吴和吴Haodi无关。)

通过烹饪和细胞来研究疾病

研究依赖于所谓的诱导多能干细胞或“诱导多能性”细胞,使心脏肌肉细胞从皮肤上。“诱导多能性”细胞可以诱导发育成几乎任何组织在体内。技术让研究人员访问各种各样的人类细胞类型,如大脑和心脏肌肉细胞,为研究通常很难获得。

这项研究增加了其他人表明心肌细胞制成的皮肤细胞准确地将细节的疾病折磨那些人皮肤细胞。

“我们想描述细胞的功能障碍背后机制,“吴Haodi说。“直到现在,我们使用iPS-cell-derived心肌病心肌细胞作为疾病模型,但它不是众所周知正是这些细胞如何概括疾病表型。现在我们看到,尽管患病和健康的细胞接受类似的发育和成熟过程中,病变细胞的突变进行该项导致它们对信号的反应不同的途径。”

扩张型心肌病发生在心肌扩张的一部分,开始失去了有效泵血能力。最终,增大肌肉削弱和失败,甚至需要药物或移植。扩张型心肌病是由于血液流动的限制(一个条件称为缺血)会导致心脏病发作,或非缺血型病毒性感染等原因。虽然很多情况下的非缺血型扩张型心肌病发生零星和没有明显原因,扩张型心肌病也可以继承通过多种基因突变。这些突变影响一种叫做TNNT2的蛋白质之一,它位于心脏的肌肉纤维,帮助调节收缩。

研究人员从吴实验室构建在2011年的一项研究发表在科学转化医学表明stem-cell-derived心肌细胞来自患者心肌病以明显的方式不同于来自健康的人。他们强烈合同少有力和响应该项信号通路增加心率和中风的体积和力量应对压力或运动。

分子信使退化

Haodi吴和他的同事们表明,突变TNNT2扩张型心肌病患者的细胞传播到细胞的细胞核和刺激化学标记DNA甲基附着和DNA-packaging蛋白复合物称为组蛋白。这个过程称为外遗传性修改。这些修改工作增加两个基因编码蛋白的表达称为磷酸二酯酶,降解小分子该项使者必不可少的信号通路。

为了测试他们的发现,研究者iPS-cell-derived刺激心肌细胞与异丙肾上腺素激活该项通路。更快健康细胞反应强烈,萎缩约80%,约有60%的力量更大。相比之下,病变细胞的收缩速率仅增加了37%,和收缩的力量保持大致相同。

我们看到一个非常戏剧性的影响在正常细胞,但一个小得多的功能改变在细胞由扩张型心肌病患者,”吴Haodi说。这非常类似于我们所看到的在人类患者。他们可以有一个高血肾上腺素的水平,但他们的心依然疲软的输出。

当研究人员把细胞与分子,阻止了磷酸二酯酶的功能蛋白质,病变细胞异丙肾上腺素治疗反应更强烈,他们走向健康细胞的收缩速度和力量。

作为一个心脏病专家,我觉得这个基本的研究非常临床相关,”约瑟夫说。该项的路径是一个主要的制药许多心脏条件的目标。本研究证实iPS-cell-derived心肌细胞可以帮助我们理解生物重要途径在分子水平上,并且可以帮助药物筛选。使患者自身的能力心脏细胞学习是个性化医疗的缩影。”