研究表明，放射治疗加免疫治疗组合可以加速免疫系统，更好地攻击黑色素瘤
宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的多学科研究团队今天在《柳叶刀》杂志上发表的一项新研究表明，用三重威胁治疗转移性黑色素瘤——包括放射治疗和两种针对CTLA4和PD-1途径的免疫疗法——可以在更多患者中引起最佳反应，这将增强免疫系统对疾病的攻击自然．
这项研究由资深作者Andy J. Minn医学博士，放射肿瘤学助理教授，Robert Vonderheide医学博士，癌症研究Hanna Wise教授，Amit Maity医学博士，放射肿瘤学教授，以及E. John Wherry博士，微生物学教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院免疫学研究所所长领导。首次报道了患者和小鼠联合伊匹单抗(抗CTLA4抗体)对辐射的反应和耐药性。
在被称为“RadVax”试验的I期临床研究中，研究小组发现伊匹单抗联合放疗是安全的，并且在22个子集中缩小了肿瘤转移性黑色素瘤患者(18%)。同时进行的小鼠研究揭示了一种被称为PD-L1途径的耐药机制，在许多癌症进展的患者中发现，这表明针对PD-L1或其伙伴PD-1的抗体是改善反应和免疫的理想的第三种治疗方法。
Minn说:“这些新的免疫疗法是强有力的治疗选择，在过去几年里引起了很多兴奋，但我们知道许多患者没有反应，这强调了进一步提高药物能力的必要性。”“有趣的是，我们知道放疗和免疫疗法的结合是强大的，所以我们非常有动力推进临床试验，以证明这种组合是一种有前途的途径，并进行实验室研究，以了解为什么会发生反应，为什么没有反应。”
Ipilimumab是fda批准的抗ctla4抗体，用于解除免疫系统的中断，允许T细胞渗透和攻击肿瘤细胞．阻断PD-L1通路的抗体(癌细胞用来躲避免疫系统)包括pembrolizumab或nivolumab，这是FDA最近批准的抗pd -1免疫疗法。
人们相信，增加辐射会导致协同攻击，将被破坏的肿瘤细胞转变为对抗癌症的疫苗。放射过的肿瘤细胞被认为会释放抗原，帮助训练免疫系统对抗体内其他肿瘤。这种疗法因其类似疫苗的特性而赢得了“RadVax”的称号。
Penn's Abramson癌症中心血液学/肿瘤学主任Lynn M. Schuchter医学博士是一位50岁初的转移性黑色素瘤患者，他在Penn Medicine接受了抗ctla4抗体治疗。在使用抗ctla4抗体时，患者病情恶化，需要姑息治疗放射治疗．然而，经过几个月的时间，在没有进一步治疗的情况下，他的转移性癌症开始消退，最终被认为几乎没有癌症了。
为了反映他的治疗经验，研究人员招募了22名以前治疗过和未治疗过的IV期黑色素瘤患者进行I期临床试验，研究两种方式的使用。该小组接受了针对单个肿瘤的立体定向体放射治疗(SBRT)， 3至5天后，每三周使用ipilimumab，共4个周期。
研究小组发现，18%的患者在未照射的肿瘤中有部分反应，18%的患者病情稳定，64%的患者病情进展。患者的中位无进展生存期和总生存期分别为3.8个月和10.7个月，中位随访期分别为18.4个月和21.3个月。这组患者的总存活率为35%。过去的一项III期研究显示，仅使用伊匹单抗患者的总生存率为20%。
Maity说:“这种方法正在改变我们看待辐射的方式——从严格的局部治疗形式转变为在给予免疫治疗时可能增强全身反应的方式。”
小鼠的反应也得到了类似的结果:17%的小鼠对放射治疗和抗ctla4抗体的组合有反应。
为了更好地了解在许多患者中观察到的耐药机制，研究人员转向了小鼠。作者报告说，在辐射和抗ctla4后复发的小鼠肿瘤显示，已知能抑制T细胞活化的PD-L1是构成“抗性基因特征”的最高上调基因之一。事实上，肿瘤中显示高PD-L1的小鼠的T细胞失效，所有的治疗都失败了。
在小鼠中，抑制PD-L1恢复了T细胞功能和肿瘤对放射治疗和抗ctla4的反应，将存活率提高到60%。回到临床试验，那些显示高PD-L1肿瘤的患者也有失活的T细胞，所有的治疗都失败了，但是PD-L1肿瘤低的患者有50%的存活率。作者得出结论，肿瘤细胞上的PD-L1可能是放射治疗和伊匹单抗的主要耐药机制。
“了解耐药性非常重要。虽然联合多种疗法可以改善预后，但副作用的风险会增加。精准医疗需要知道什么时候给予更多，以及给予什么。他的实验室专注于癌症治疗耐药性，最近发表了另一篇文章报告中细胞关于这个话题。
Vonderheide说:“这些结果非常鼓舞人心，将使我们进一步推进工作，开展更大的临床研究，调查三重威胁。”Vonderheide正在与团队合作，开始在其他肿瘤(包括胰腺癌、肺癌和乳腺癌)上进行临床试验。他说:“我们再一次扩大了联合国的影响范围免疫系统以及打破这些药物对我们的影响的上限病人．"
