对常见但神秘的脑血管疾病可能的治疗靶点

全世界有数千万人的大脑中有异常的、容易渗漏的血管萌芽，称为脑海绵状畸形(CCMs)。这些异常的生长会导致癫痫、中风、大出血和其他严重的疾病，但其精确的分子原因从未被确定过。现在，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的心血管科学家研究了心脏发育中的这一途径，发现了一组重要的分子信号，由ccm相关基因缺陷触发，有可能靶向治疗这种疾病。

心血管医学教授Mark L. Kahn医学博士说:“我们希望这些发现能更好地理解CCM的起源，从而提高治疗的可能性。”Mark L. Kahn医学博士是这项新研究的资深作者，发表在《柳叶刀》上细胞发育．

尽管CCM的患病率相对较高，全世界每200人中就有1人，但它通常在症状出现之前都无法诊断，只能通过脑部手术治疗。

由于难以在实验动物身上重现这种疾病，CCM的研究进展缓慢。大约20%的CCM患者具有高度侵袭性的遗传性疾病，这种疾病是由三个基因中的一个失活引起的，这些基因的蛋白质产物通常在复合物中协同工作。但是在没有这些基因的情况下培育的基因敲除小鼠不会成熟到大脑中有CCMs——它们在子宫中死亡，未能发育出正常的血管系统。

卡恩说:“这些动物在发育的早期就死亡了，所以你没有足够的信息了解这些基因通常应该做什么。”

Kahn的实验室和其他人的研究表明，CCM基因敲除对胎鼠仍然是致命的，即使它们仅限于血管和心脏的内皮细胞心．

在这项新研究中，Kahn和他的同事们使用先进的技术将CCM基因的破坏限制在正在发育的心脏内皮细胞上，使小鼠的血管系统在其他方面正常发育。

由此产生的小鼠仍然在出生前死亡，这一次是由于正常功能的失败心发展这在人类CCM患者中未见。但它们在子宫内存活的时间比标准的CCM敲除小鼠长约一周。这使得Kahn的团队能够更多地了解基因破坏的影响，并最终找到了以前未知的ccm相关信号通路。

一个最初的线索是，老鼠长出了一层异常薄的心肌。一种被称为“心脏果冻”的物质在健康小鼠中被严重减少，这种物质本应将发育中的心肌与心脏内皮分离开来。基因表达变化分析显示，ccm破坏的心脏内皮细胞过度产生蛋白酶，降解心脏果冻。抑制蛋白酶基因的活性在很大程度上防止了心脏缺陷。

卡恩的研究小组将蛋白酶基因过度活跃的触发因素追溯到一种名为MEKK3的信号蛋白，它有助于推动细胞生长和存活，并与癌症有关。降低MEKK3活性关闭了果冻降解蛋白酶基因，并在很大程度上预防了心脏缺陷。实验还表明，MEKK3与CCM复合物蛋白结合，其缺失导致家族性CCM疾病。

十多年前，其他研究人员注意到MEKK3以某种方式与一种ccm复合体蛋白有关。卡恩说:“这一观察结果并没有什么实际意义，因为当时我们对CCM途径的了解还很有限。”现在看来，至少在发育中的心脏内皮细胞中，CCM蛋白通常会与MEKK3结合，当它们缺失时，MEKK3就会变得异常且有害地活跃。

现在的一个关键问题是，过度活跃的MEKK3是否也有助于CCM疾病的脑血管畸形。Kahn实验室正在通过研究最近开发的CCM小鼠模型中的MEKK3活性来解决这个问题。在该动物模型中，缺失CCM基因内皮细胞出生后不久就会在大脑中产生与人类ccm非常相似的血管病变。

他说:“如果我们能证明MEKK3信号在该模型中导致CCMs，那么是时候考虑最好的治疗策略了。”

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