至关重要的保护作用观察farnesoid-X受体在淤胆型肝损伤

farnesoid-X受体(FXR),也称为胆汁酸代谢的主要监管机构,被认为扮演一个角色在一些肝胆的和肠胃功能紊乱。在发表的一项研究美国病理学杂志》在老鼠模型,研究人员证明了不正常的肠道FXR-signaling淤胆型肝损伤,伴有肠道细菌易位(线下)和渗透性增加和炎症。值得注意的是,一个高度有效的,选择性FXR受体激动剂obeticholic酸(int - 747)抵消这些影响,显示一个潜在的治疗肝脏疾病的新途径。

FXR已经被认为是一个关键transcription-regulator在肝脏和肠道胆汁新陈代谢。“在实验性胆汁淤积,FXR-agonism改善回肠屏障功能的衰减肠道炎症导致减少细菌易位,展示一个至关重要的保护作用gut-liver FXR的轴,”首席研究员Len韦贝克表示,医学博士,博士,部门的肝和胆胰疾病在鲁汶大学医院,比利时鲁汶KU鲁汶大学。

淤胆型生成的模型肝损伤在大鼠胆汁郁积指的是一个条件的流胆汁阻塞)。51在一次实验中,大鼠接受胆总管结扎(BDL),然后被处理车,5毫克/公斤熊去氧胆酸(UDCA)或5毫克/公斤的FXR受体激动剂int - 747强饲法每两天手术后10天。UDCA是一个胆汁酸int - 747相似的分子结构,缺乏FXR-agonizing属性。int - 747是一种半合成胆汁酸导数是first-in-class FXR受体激动剂。

在vehicle-treated老鼠,慢性淤胆型肝损伤导致FXR通路缺陷,所表示的减少下游目标FXR受体的表达小异质二聚体合作伙伴(轴马力)。这个缺陷是伴随着肠道通透性增加,如图所示,减少transepithelial电阻(te)在空肠和回肠。反过来,“这是有关一个不相称的老年病的造孔紧密连接蛋白claudin-2整个小肠,“韦贝克博士解释说。平衡的表达pore-closing claudin-1 vehicle-treated动物的持平。

口服int - 747再活跃了FXR通路(以水平轴马力)回肠、空肠,BDL的老鼠。FXR受体激动剂治疗也有选择性地恢复肠道通透性以三通,虽然效果仅限于回肠。Claudin-1水平显著升高int - 747治疗动物的回肠(P ? 0.02)。

int - 747治疗也改善了生存。19个int - 747治疗大鼠幸存下来,而11 16车辆控制大鼠(P = 0.01)。

另一个鼓舞人心的发现是在肠道线下int - 747的效果。肠道线下定义”作为可行的微生物的迁移从肠道内腔向肠系膜淋巴结和消化系统网站如腹膜腔、“韦贝克博士解释说。因为线下可能预示着肝代谢失调或恶化的肝脏损伤,导致多器官衰竭和死亡,减少或防止线下可能在扭转关键事件的级联与严重的肝损伤。在这项研究中,进行菌株的平均数量从4减少到2的肠系膜淋巴结BDL治疗后大鼠与int - 747 (P < 0.01)。

其他研究表明,int - 747发挥抗炎作用。一致,int - 747治疗大鼠显示低平均脾脏重量,显著减少白细胞和自然杀伤细胞在脾脏和肠系膜淋巴结。大鼠对照组有显著提高干扰素的表达- ?自然杀伤细胞产生的细胞因子,能促进肠道permeablity;这种增长是抑制int - 747治疗大鼠。

“可用的临床方法对预防和治疗细菌易位目前限于肠道去污的抗生素。治疗失败的增加率由于大量感染革兰氏阳性和抗多种抗菌素的微生物在这些患者中鼓励需要新的治疗方法治疗/预防线下和自发性细菌性腹膜炎,最常见的肝硬化患者感染,”韦贝克博士得出结论。这项研究的结果支持假设FXR功能障碍是一种严重的肝损伤的分子发病机制的一部分,和FXR-agonists应该作进一步的调查作为潜在的替代治疗的选择。