在人类胰岛和小鼠中，药物的临床试验显示完全逆转糖尿病

伯明翰阿拉巴马大学的一项新研究表明，普通的降压药维拉帕米在动物模型中完全逆转糖尿病。现在，由于JDRF提供了一笔为期三年、价值210万美元的资金，UAB的研究人员将于2015年开始进行一项潜在的突破性临床试验，看看它是否能在人类身上发挥同样的作用。

该试验，称为“尿布酸型β细胞生存治疗的糖尿病患者的β细胞生存疗法”计划于明年初开始，并在UAB综合糖尿病中心的研究努力十多年后开始了。

该试验将测试一种不同于目前任何糖尿病治疗的方法，即专注于促进胰腺中被称为β细胞的特殊细胞，β细胞能产生人体需要控制的胰岛素血糖。UAB的科学家们已经通过多年的研究证明，高血糖会导致身体过度生产一种叫做TXNIP的蛋白质，这种蛋白质在β细胞中会随着糖尿病的发生而增加，但此前从未发现它在β细胞生物学中有重要作用。胰腺细胞中过多的TXNIP会导致死亡，阻碍身体产生胰岛素，从而导致糖尿病的发展。

但阿拉巴马大学的科学家们也发现,药物维拉帕米,广泛用于治疗高血压、心率不齐和偏头痛,可以在这些β细胞TXNIP水平较低,当小鼠模型建立糖尿病患者,血糖高于300毫克每分升与维拉帕米治疗,这种疾病被根除了。

“我们之前已经证明维拉帕米可以预防糖尿病，甚至在小鼠模型中逆转疾病，并减少人类胰岛β细胞中的TXNIP，这表明它可能对人类也有有益的影响，”Anath Shalev医学博士说。UAB综合糖尿病中心主任，维拉帕米临床试验的首席研究员。“这是一个概念证明，通过降低TXNIP，即使在糖尿病最严重的情况下，我们也有有益的效果。”所有这些都解决了疾病的主要潜在原因-细胞丢失。我们目前的方法试图通过促进患者自身的β细胞数量和胰岛素生产来锁定这种损失。目前还没有这种治疗糖尿病的方法。”

该试验将在被诊断为1型糖尿病的3个月内招募52名年龄在19岁到45岁之间的患者。入组患者将随机接受维拉帕米或安慰剂治疗一年，同时继续他们的胰岛素泵治疗。此外，他们将接受持续的血糖监测系统，使他们能够一天24小时，一周7天测量自己的血糖。

Fernando Ovalle医学博士是UAB综合糖尿病诊所的主任，也是该研究的联合首席研究员，他帮助开发了该临床试验，并将监督该试验的所有临床方面，包括受试者招募、治疗、测试和数据采集和分析。该试验的招募工作将于2015年初开始。

“目前，我们可以处方外胰岛素和其他药物来降低血糖;但是我们没有办法阻止对细胞的破坏，而且这种疾病会继续恶化。”“如果维拉帕米对人类有效，这将是一项真正革命性的发展，每年影响更多人的疾病，每年数十亿美元。”

应对健康危机

糖尿病是美国第七大死亡原因，它增加了心脏病发作、失明、肾病和截肢的风险。联邦政府最近的统计数据显示，20岁及以上的美国人有12.3%患有糖尿病，无论是确诊的还是未确诊的。另外37%的人患有糖尿病前期，其特征是血糖高于正常水平。这一比例高于十年前的27%。

一份新的报告在美国医学协会杂志据显示，近年来新增病例的积累速度有所放缓，但数字仍然很高，总体上仍在增加，截至2012年，8.3%的成年人确诊患有这种疾病。在黑人和西班牙裔的新病例中，或在高中或更低学历人群的总体发病率中，这种疾病没有减缓。

此外，治疗疾病的年度成本是过高的 - 和上升。美国糖尿病协会报告说，该疾病在2013年的国家2450亿美元。

研究人员已知一段时间β细胞在1型和2型糖尿病中是至关重要的。由于编程的细胞死亡，细胞在两种类型的疾病中逐渐丢失，但死亡的确切触发器以前未知。有些令人惊讶的是，还注意到，经过几十年的人，偶然的患有1型糖尿病的生活，其中被认为是自身免疫过程早期完全破坏的β细胞，患者仍有可测量的β细胞功能;保持正常的血糖只是不足。

她说取代β细胞群的移植已被证明比最初认为的更多的困难和问题,但创建一个环境,使β细胞生存和可能再生或再次成为功能并提供一个有吸引力的替代通过增加身体自身的β细胞群。UAB实验室的研究表明维拉帕米在这一领域非常有效，这使得这项由JDRF资助的临床试验成为可能，JDRF是1型糖尿病研究的最大慈善支持者。

JDRF资助的这项研究是其β细胞恢复研究项目的一部分，其目标是恢复一个人产生自身胰岛素的能力——本质上是1型糖尿病的生物疗法。

JDRF发现研究主任Andrew Rakeman博士说:“朝着这个目标迈出的第一步可能是有能力在诊断后提高人β细胞的存活和功能。”“这项研究代表了JDRF多年来对基础研究投入的结果。我们现在正处于将基础实验室研究转化为1型糖尿病潜在的重要新疗法的阶段，我们很高兴能支持Shalev博士的团队在1型糖尿病患者的研究中测试这一概念。找到一种治疗，以提高细胞生存和功能将把JDRF的努力，以找到一个新的轨道上的治疗。”

Ovalle将使用胰岛素泵和连续葡萄糖传感器管理所有患者，并共同管理已经远程看其他内分泌科医生的患者。UAB的临床团队将分析患者的血糖控制和他们产生胰岛素的能力。他们还将使用一种更复杂的测试，即c肽反应，来测量细胞胰岛素的产生和功能细胞的数量。

这个临床试验的一个真正独特和不同的方面是，不像大多数1型糖尿病试验，维拉帕米试验不包括使用任何免疫抑制或免疫调节药物，这往往有非常严重的副作用。

沙莱夫说:“这项试验是基于一种著名的降压药，这种药已经使用了30多年，不太可能有任何严重的副作用。”“这项研究也有很多强大的机制数据支持，在不同的小鼠模型和人类胰岛，我们已经知道维拉帕米的作用机制。最后，与目前任何可用的糖尿病治疗方法不同的是，该试验针对的是患者自身的β细胞数量和胰岛素的产生。”

第一步

沙莱夫说，这项试验是朝着这种新型糖尿病治疗方法的方向迈出的第一步。

“虽然在最好的情况下,病人会增加β细胞,它们产生足够的胰岛素,不再需要任何胰岛素injections-thereby代表完全治愈这种极不可能发生在当前的试验,尤其是短时间只有一年,”她说。

Shalev期望维拉帕米有一个更微妙但极其重要的作用。

Shalev说:“我们从以前的大型临床研究中了解到，即使患者自身仅存的少量β细胞也能产生重要的有益结果，并减少并发症。”“这可能是因为，即使是我们身体自身的一点点β细胞，也能对血糖的细微波动做出更充分的反应，远远超过注射或复杂的胰岛素泵所能做到的。”

由于维拉帕米的作用模式不同于目前的药物或干预措施，这为糖尿病药物的发现开辟了一个全新的领域——UAB的综合糖尿病中心已经参与了阿拉巴马药物发现联盟，该联盟是UAB医学院和南方研究所的合作伙伴。该小组正在积极寻找抑制TXNIP的小治疗分子来保护β细胞和治疗糖尿病。

“我们希望找到新的药物——不同于任何现有的糖尿病治疗方法——能够帮助阻止糖尿病在全球范围内日益增长的流行糖尿病改善这种疾病患者的生活，”沙莱夫说道。“我们终于有理由相信，我们走在正确的道路上。”

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