新的计算方法发现基因驱动恶性脑瘤

用一种创新的算法,分析基因调控和信号网络,哥伦比亚大学医学中心(CUMC)研究人员发现,损失的基因称为KLHL9背后的推动力量是最激进的形式的胶质母细胞瘤,最常见的脑癌。CUMC团队在老鼠身上移植证明可以抑制这些肿瘤重新KLHL9蛋白质,提供一个可能的策略治疗这种致命的疾病。这项研究发表在在线的问题细胞。

该团队使用同样的方法来确定突变和遗传变异与乳腺癌和老年痴呆症,这表明算法,结合研究者的复杂的计算机模型的细胞调节,是一种强大的方法来识别基因广泛的疾病的司机。

“这算法添加一个新维度的能力来识别复杂疾病的遗传原因。当结合我们实验室开发了其他工具,它将帮助识别更多的具有潜力的基因遗传疾病进展的生物标志物和治疗的目标,”研究负责人安德里亚Califano博士说,克莱德和海伦吴教授化学生物学研究所(生物医学信息学和癌症遗传学),部门的主席系统生物学,和JP Sulzberger哥伦比亚基因组中心的主任,在哥伦比亚大学的内科医生和外科医生。

在先前的研究中,Califano博士和他的同事们使用大功率计算机模型表明,某些类型的癌症有高度保守的“主监管机构”基因的个体或协同活动疾病持续发展是必要的。然而,这些模型没有提供信息的关键基因突变可能驱动这些主监管机构的异常活动。

在当前的研究中,研究小组结合现有计算工具和一个名为DIGGIT的新算法(Genetical-Genomic Driver-Gene推理的信息理论),而“散步”向后从主监管机构发现基因事件驱动癌症。

“传统的技术,如全基因组关联研究,必须测试所有可能的疾病基因突变和变异细胞,与正常细胞相比,“作者James c . Chen说博士,博士后研究员Califano博士的实验室,谁DIGGIT开发。“这些可以在几万至几十万的数量。结果,基于我们有异形的患者数量,我们有足够的统计能力确定只有最显著的突变。DIGGIT算法,结合我们对监管的了解事件的细胞,可以帮助我们整理的质量数据和识别关键的隐性突变,否则未被发现。”

间充质胶质母细胞瘤的新方法进行了测试,最积极的疾病的亚型,通过联合分析的基因表达和突变配置文件数据收集的超过250名病人癌症基因组图谱财团。

CUMC团队发现两个genes-C / EBPδ和KLHL9-that似乎激活胶质母细胞瘤的主监管机构。C / EBPδ,已经确认的实验室Califano博士和安东尼奥Iavarone,医学博士,神经学和病理学和细胞生物学教授(在癌症遗传学研究所),主调节器的疾病,所以研究者关注KLHL9,从未与这个或任何其他形式的癌症。

在随后的实验室研究,研究人员重新激活缺陷KLHL9基因咄咄逼人的胶质母细胞瘤细胞,这是足以失去间质表型。KLHL9蛋白质重新引入到老鼠时接收直接移植间充质胶质母细胞瘤患者,肿瘤,提供进一步的证据表明,KLHL9突变(在间充质胶质母细胞瘤患者的50%)被发现,直接负责推动这种癌症亚型。

DIGGIT可能适用于其他复杂疾病。Califano团队,在进一步的研究算法确定了35个基因作为乳腺癌的司机。先前确定的25个基因的文学,19(76%)被DIGGIT确认,确认该算法能够捕获驱动突变在其他类型的癌症。分析也揭示了一些新颖的基因可能值得进一步调查。在阿尔茨海默病的研究,DIGGIT发现14个基因变异出现的驱动条件,包括APOE轨迹,一个著名的变异与阿尔茨海默氏症有关,和TYROBP,基因也验证了老年痴呆症的变体。DIGGIT还发现了新的变异,包括那些在四种基因整合素通路,没有之前与疾病,目前正在调查中。

“重要的是要强调,这是一个重要的改进传统gene-association研究。后者可以识别统计变异和疾病之间的联系,但不能解释突变驱动器的效果,“Califano博士说。“因为DIGGIT确定致病基因通过追踪他们的异常活动通过细胞的监管网络,它提供直接信息的特定分子相互作用基因突变导致的疾病的机制。”在传统的研究中,这个过程可能需要数年,如果不是数十年。”

“即使在乳腺癌和老年痴呆症的研究,目标只是表明DIGGIT可以识别突变和变异怀念传统的统计方法,该算法识别的关键分子监管者和通路通过这些突变可能努力促使疾病,增加重要的新知识,可以快速测试在实验室”陈博士说。

哥伦比亚大学医学中心(CUMC)研究人员结合现有的计算工具和一个名为DIGGIT的新算法(Genetical-Genomic Driver-Gene推理的信息理论),而“散步”向后从主监管机构发现基因事件驱动癌症。(图片来源:CUMC)