研究人员识别机制的癌症造成的损失BRCA1和BRCA2基因的功能

继承了BRCA1或BRCA2突变肿瘤抑制基因是目前最常见的遗传性癌症风险的罪魁祸首,人口,常常导致乳腺癌或卵巢癌在年轻育龄妇女。试图测试BRCA基因发挥作用在调节修复过程与基因组重复证明了令人沮丧的艰难生活的哺乳动物细胞。

现在调查人员在贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC报告一个新的机制BRCA基因损失可能会加速促进染色体重排。这项新发现解释BRCA1或BRCA2函数的损失损害同源重组(人力资源),通常精确修复过程用于修复DNA断裂,实际上刺激错误容易出错的人力资源修复。

描述在4月28日出版的《华尔街日报》自然,这一发现可能最终为临床医生提供有价值的新信息以帮助他们确定风险和指导病人治疗当面对BRCA突变不确定的意义,并提供了一个潜在的有价值的新工具发展的癌症疗法。

“BRCA基因突变导致乳腺癌和卵巢癌的影响在美国和世界各地的成千上万的女性,往往在壮年,”资深作家拉尔夫·史卡利说,MB BS,博士,一个领导者在BIDMC乳腺癌肿瘤项目的癌症中心和哈佛大学医学院的医学副教授。“近二十年来,科学家们一直在努力更好地理解BRCA1和BRCA2的肿瘤抑制功能。”

潜在有害一般在DNA链断裂发生在DNA复制、细胞分裂的先决条件。这些中断发生时复制叉重复的基因组DNA损伤的网站。如果没有适当的修理,休息可以促进基因组不稳定性,导致癌症和其他疾病。

“几年前,我们和其他人建议BRCA1和BRCA2调节同源重组的网站复制停滞不前,”解释了史高丽。“我们相信,该函数对这些基因如何抑制乳腺癌和至关重要卵巢癌。直到现在,我们没有必要的工具来研究分子细节的人力资源流程的网站复制叉拖延一个活生生的哺乳动物细胞染色体的。”

为了解决这个问题,第一作者尼古拉斯·威利斯博士,博士后在史高丽实验室,创造了一个新的工具利用protein-DNA复杂,进化的细菌。

“我们发现大肠杆菌(大肠杆菌)摘要/ Ter复杂可以工程诱发特定站点复制叉停滞在老鼠细胞染色体人力资源,“威利斯解释道。”在其本质上,大肠杆菌细菌——标准模型生物科学发展一个非常简单的系统逮捕复制叉在特定场地的方式。”This system, he explains, is composed of short DNA elements called Ter sites, 21-23 base pairs in length and tightly bound by the protein Tus. "Tus binds these Ter elements with extremely high affinity and, upon replication fork approach, acts as a barrier to fork progression along the DNA. Tus/Ter effectively sets up a 'road block' and stalls the replication fork."

acid测试新的工具,作者说,当这个相同的短序列后放入一个记者,一个略大的DNA序列,可以进行一定的重组在染色体时触发。“当它从事同源重组序列的改变导致细胞表达绿色荧光蛋白,“威利斯解释道。“当细胞发出的是绿光,我们知道我们有一个积极的事件。”

他继续解释,团队适应记者区分错误/高保真人力资源和一个容易出错的异常形式的人力资源。“值得注意的是,当我们学习细胞缺乏BRCA1或BRCA2,我们发现异常的人力资源事件触发的频率在摘要/ Ter-stalled复制叉实际上比正常细胞增加。我们知道在这一点上,我们发现了一个新的和重要的过程BRCA基因促进癌症。”

这个发现提供了一个有前景的基础科学和临床之间的桥梁,史卡利说。“有时基因排序测试揭示了BRCA1或BRCA2突变,尚未明确与癌症有关,”他解释说。经常被描述为“不确定的意义变异”(VUS开头),这些突变中没有足够高的频率在健康女性或女性乳腺癌或卵巢癌允许特定BRCA1或BRCA2突变可靠地归类为高风险和低风险。这是一个重要的问题,因为一个女人与一个已知的高风险BRCA基因突变可能选择接受潜在的救生预防性乳房切除术或卵巢切除术,史高丽进一步解释道。

“越来越多的升值,仔细测量人力资源功能的执行BRCA1和BRCA2的vu突变可能有助于分类成风险或低风险组高,”他说。“是可喜的,如果我们的系统可以提供新的信息来帮助执行这些分类的vu突变体的持续努力。”

此外,他补充说,理解机制,规范人力资源在停滞复制叉可能有额外的前景发展的新的癌症疗法。“如果我们可以使用这个工具来帮助开发新的癌症治疗,这将是一个大满贯冠军,”史卡利说。”这个新系统也可能是有用的在基因组编辑,这被认为是开创性的技术用于新的基因治疗的发展。”