高科技基因治疗进展为不易治愈的血液疾病患者带来希望
一系列的转基因细胞疗法的进步证明早期血液疾病患者的疗效和安全性来说,标准治疗失败,数据显示了今天美国社会在55的血液学(灰)年度会议和博览会在新奥尔良。
今天,许多病人与新诊断血液疾病——从癌症到罕见遗传疾病现代治疗方案——反应良好。然而,超过半数的新治疗的病人,治疗失败或复发病人的经验,可能负面影响其预后。值得庆幸的是,一个新兴领域,被称为“精密医学”,旨在提高成功率攻击特定目标,负责病人的疾病。利用患者自身的重组细胞攻击他们的疾病是这种方法的一个例子。建立在现有的概念,将免疫系统转化为抗病武器,这种医学的新领域增加了创新技术,变换健康的细胞“超级”细胞,可以更有效地对抗疾病。
会议期间提出的几项研究详细结果使用一个方法称为嵌合抗原受体细胞工程(汽车)。汽车开始当T细胞(自然发生的过程免疫细胞)从血液中提取的个人和配备两个强大的功能:外层细胞表面上的受体识别一种叫做CD19现在大多数白血病细胞的蛋白质和细胞内一种强大的机制,触发它扩大和扩散一旦附加到目标蛋白质。这些新的工程特性,重新注入病人体内T细胞,现在准备寻找并摧毁癌症细胞。
研究汽车的方式提供数据对成人和儿童白血病患者对有这种治疗策略。除了下面的详细摘要,两个额外的数据集被呈现在这个研究项目会议期间[摘要4162年和873年(大卫·波特,MD)]。
初步研究发现,这个过程可能会产生反应,多达三分之二的情况下,其他的治疗方案都失败了。进一步,因为细胞来自患者,有一个内在的风险降低细胞毒性,因为不太可能攻击宿主组织比细胞引入异物。
其他细胞工程报道今天的进步包括新一代的基因“向量”疗法,日记本一旦交付至关重要,失踪病人的遗传物质,解决T细胞过度生长之前的研究中观察到的问题。最后,基因改造同一性(或半匹配)的干细胞移植前可能会扩大这种治疗方法的效用更大范围的病人在未来几年通过减少移植感染的风险。
“很高兴看到这些令人鼓舞的初步结果与免疫细胞工程,尤其是这样一个持久的反应非常积极的疾病患者标准治疗后复发,”劳伦斯·库珀说,医学博士,在休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心。“正确的技术和实验室经验,许多病人的细胞工程的过程是可行的。剩余的一个挑战是确定为什么有些病人利益和其他人少持久的反应。‘一刀切’治疗工作或我们需要个性化或个性化的T细胞疗法吗?进一步,我们需要将这些研究扩展到其他类型的肿瘤,尤其是实体肿瘤,评估他们的潜能在其他临床设置。”
删除α/β+ T细胞和CD19 + B细胞的移植转化为快速移植,没有发自内心的移植物抗宿主病和低Transplant-Related死亡率在儿童急性白血病HLA-Haploidentical造血干细胞移植[157]
移植的同一性或半匹配,造血干细胞可能是一种有效的选项需要移植的患者没有完全匹配的捐赠;然而,在过去,从一个完全匹配的供者移植相比,这种治疗与感染和疾病复发的风险增加相关。本研究在实验室测试控制的有效性这些半匹配供者干细胞。
在这个过程中,团队有选择地删除α/ beta-positive T细胞移植物和CD19-positive B细胞,更有可能引发供者细胞攻击受体细胞,导致一个危险的并发症称为移植物抗宿主病(GVHD)。同时,流程保存健康,成熟,immune-active称为自然杀伤细胞和γ/ delta-positive T细胞,帮助预防疾病复发和防止感染。总共45例急性白血病患者对待转基因干细胞从他们的父母。移植道44的45例,轻度GVHD的累积发病率为29%。在移植一个月,后续的分析表明,移植细胞在患者坚持和潜在anti-leukemic演示活动,随着时间的推移,继续增加。
“我们的研究结果,它表明,移植有选择地修改,半匹配供者干细胞拥有相当于一个完全匹配的移植成功率,预防移植物抗宿主病和减少transplant-related死亡,帮助继续建立这种方法作为一个可行的选择对病人没有匹配的供者,”研究作者说爱丽丝Bertaina,医学博士的婴孩Gesu儿童医院在罗马,意大利。“这有可能使这个救生治疗的病人更容易获得一个更大的人口可能没有一个完美的供者匹配。”
免疫重建和初步安全分析的体细胞基因治疗患者9 x连锁重度联合免疫缺陷症(SCID-X1) Self-Inactivating Gammaretroviral向量[715]
先前的研究已经调查潜在的使用逆转录病毒载体基因疗法来治疗儿童致命的遗传性疾病,x连锁重度联合免疫缺陷症(SCID-X1或“泡泡男孩病”)。向量是通过自锁的T细胞表面和注射遗传物质,帮助“训练”正常细胞产生自己的免疫细胞。虽然成功在早先的研究中,在某些情况下,开发儿童白血病当新的纠正遗传物质插入触发器附近的孩子的DNA,诱发T细胞变成癌细胞。
旨在克服这一挑战,实现免疫恢复这些病人没有引发白血病的发展,研究者认为一个修改版的向量的方法旨在将遗传物质但不鼓励过度生长的细胞。招收9个男孩SCID-X1,调查人员删除一些男孩的骨髓干细胞,工程这个新版本的向量和基因工程细胞注入到血液中。细胞注入足够的观察后,八九个男孩仍然活着,健康;一个病人死于先进的病毒感染,当他进入学习。七个迹象,身体正常生产健康的T细胞。分析这些儿童的血液中插入模式显示更少纠正基因的插入触发点附近癌症相比,孩子入学前审判。
“我们有初步证据表明,使用这个新的向量方法一样有效,但可能会消除这些儿童白血病的长期风险,”研究作者Sung-Yun Pai说,医学博士,dana - farber波士顿的儿童癌症和血液疾病中心在波士顿,质量。“我们需要密切关注这些患者来评估他们的长期风险,但在这一点上我们希望优秀的反应。”
长期功能持久性、B细胞发育不全和耐火材料抗白血病疗效B细胞恶性肿瘤后T细胞免疫疗法使用针对CD19 CAR-Redirected T细胞[163]
这些研究结果概述病人反应的临床研究项目评估治疗小儿和成人白血病患者T细胞基因工程实验车。一系列的治疗组中包括分析,包括儿童和成人患者高风险、难治性急性淋巴细胞性白血病和成年晚期复发患者和/或难治性慢性淋巴细胞白血病。本研究工作的重点是了解基因工程细胞反应患者的时间,以及它如何反应与抗白血病相关活动。准确地估计量、寿命和活动工程细胞的患者,研究人员开发出一种高度精确的测试。研究人员注意到,那些最伟大的扩张患者T细胞(5%以上的总T细胞)很可能实现完整的反应;那些不那么强劲,但仍可检测,细胞扩张部分反应;和那些没有可检测T细胞扩张治疗后未见起色。完全反应,设计T细胞通常是可检测的许多个月后注入并继续显示身体的机能活动。
“这些新的和扩展数据提供重要的证据表明T细胞工程表达肿瘤靶向嵌合抗原受体不仅工作,但工作显著并持续在复发患者,难治性白血病,并进一步证明这种方法的潜力,帮助患者达到完全缓解,”研究作者迈克尔·喀洛斯说,博士,宾夕法尼亚大学的佩雷尔曼医学院的费城。“此外,我们的结果表明,我们可以测量和跟踪这些工程细胞在体内的活动作为一种监测治疗,一个令人兴奋的发现这种治疗的考虑对这些病人往往是最后的希望。”
嵌合抗原受体T细胞工程(汽车)针对CD19 (CTL019)产生重要的体内增殖,完全反应和长期持久性没有GVHD与复发儿童和成人,耐火材料[67]
这项研究报告,它提供了选择的一群细胞疗法的临床试验的结果由调查人员在费城儿童医院和宾夕法尼亚大学,使用了嵌合抗原受体(汽车)细胞工程方法来操纵22五成人和儿童的T细胞与复发、难治性急性淋巴细胞性白血病。与自己的细胞重新寻求治疗后,攻击,并杀死白血病细胞,24例(19个孩子,五个成年人)取得了完全缓解(CR)。一个病人已处于缓解期一年,在18个月后检测到基因工程细胞输注,表明体内细胞显示潜在的坚持。那些实现CR的一个月,六个(五个孩子,一个成年人)已经复发。没有患者直接输注相关毒性或移植物抗宿主病。最显著的毒性每个病人经历称为延迟细胞因子释放综合征的并发症,表现为高热、肌肉疼痛、恶心,因此开发成功的T细胞扩张,由工程T细胞之间的交互和病人的白血病细胞。
“我们的结果作为展示的另一个重要的里程碑的潜在治疗患者真正没有其他治疗选择,”研究作者斯蒂芬Grupp,医学博士,博士,费城儿童医院的,艾布拉姆森癌症中心和佩雷尔曼医学院在费城的宾夕法尼亚大学。“这些数据也表明,这些工程猎人细胞极大地扩展,然后坚持患者,允许长期疾病控制。这就平息之前担心注入细胞只在有限的时间内生存。在相对短的时间内,我们观察这些病人,我们有理由相信这种治疗可能成为一个可行的治疗复发、难治性疾病,我们期待着继续评估他们的长期反应。”
有效治疗Chemotherapy-Refractory弥漫性大B细胞淋巴瘤的自体T细胞基因表达一个Anti-CD19嵌合抗原受体[168]
这个抽象报告患者治疗15 anti-CD19 CAR-expressing T细胞,都有先进的B细胞恶性肿瘤,其中八大B细胞淋巴瘤。这是第一次报告的成功治疗患者chemotherapy-refractory原发性纵隔B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。试验中,15个成人白血病患者不同类型的淋巴瘤或收到注入自己的转基因化疗后T细胞调节方案cyclosphamide和氟达拉滨。6个病人达到六取得完全缓解和部分缓解。急性毒性,如发热、低血压、局灶性神经赤字,和谵妄在不到三周内解决。
“我们的数据提供了第一个真正的看到这种方法的潜在积极的淋巴瘤患者,在这一点上,几乎是无法治愈的,”研究作者詹姆斯·Kochenderfer医学实验的移植和国家癌症研究所的免疫学分支在贝塞斯达的美国国立卫生研究院,医学博士。“我们特别鼓励部分和完整的反应,我们观察到的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者有了其他所有的治疗方案。这种方法提供了一个选择chemotherapy-refractory大型B细胞淋巴瘤患者通常不被认为适合使用造血干细胞移植。这种方法仍然是一个早期实验治疗,我们将继续我们的研究,进一步提高额外的协议和评估其价值难治性疾病患者。”
