抗体药物共轭可能对胰腺癌患者提供新的治疗方案
胰腺癌患者可能受益于一个临床实验的一个新兴阶级的成员称为抗体药物的抗癌药物配合,根据临床结果呈现在AACR-NCI-EORTC国际会议上分子靶和癌症治疗,10月19号举行。
抗体药物轭合物是一种新型的靶向抗癌疗法,使用抗体提供附加药物直接向这些细胞抗体的目标在细胞表面。这个精度减少附加药物的副作用相比传统的系统性管理。目前,有两个美国食品和药物管理局批准了抗体药物配合用于治疗某些癌症。
MLN0264,“我们的临床实验的抗体药物共轭是用于选择性地带来很强的细胞毒性的有效载荷的肿瘤表达甲脒基环化酶C (GCC),”彼特·韦说,全球主管BioTherapeutics,肿瘤学DDU武田制药国际有限公司在波士顿,质量。“我们的发现在临床前的胰腺肿瘤模型支持测试MLN0264结合吉西他滨在先进的患者胰腺癌。"
MLN0264由剧毒代理单甲auristatin E (MMAE)连接到一个抗体识别通过可分裂的链接器GCC。当药物识别蛋白质的抗体部分GCC肿瘤细胞,整个被细胞的药物。一旦进入肿瘤细胞,链接器高度MMAE抗体切断,使肿瘤细胞暴露在细胞毒性MMAE活动。
根据韦,至少50%的胰腺肿瘤他和他的同事们检测表达某种程度的GCC。因此,他们调查的活动MLN0264胰腺癌的临床前模型模仿GCC表达的各种模式中观察到病人活检。
他们发现MLN0264显著抑制了七种不同的增长五个人类胰腺肿瘤移植到老鼠。
进一步分析在临床前的两个模型,一个MLN0264明显抑制肿瘤生长的影响很小,表明MLN0264和传统的化疗剂引起的肿瘤收缩比吉西他滨药物一个人。
基于他们的临床前数据,研究人员计划调查的活动MLN0264和吉西他滨GCC-expressing胰腺癌患者在第二阶段的一项研究中,他们希望将在2014年开始。他们也评估的活动MLN0264已知两个其他癌症的临床前模型中经常表达GCC,转移性结肠癌和胃癌。
进一步探索
推荐者:培特韦
标题:MLN0264、试验性、first-in-class抗体药物共轭(ADC)针对guanylyl环化酶C (GCC),仅显示抗癌活性,结合吉西他滨在人类胰腺癌异种移植模型表达GCC
作者:朱莉,梅丽莎画廊,蒂姆•Wyant布拉德•斯特林格马克·曼哈迪Danaee,培特韦。年:肿瘤武田公司Cambridge, MA
背景:MLN0264由一个完整的人anti-GCC单克隆抗体与microtubule-disrupting代理单甲auristatin E (MMAE)通过protease-cleavable链接器(MMAE和链接器技术许可从西雅图遗传学)。表达的跨膜细胞表面受体GCC是~ 95%的小学和转移性结直肠癌(mCRC)肿瘤。MLN0264表明选择性在异种移植物模型绑定和抗肿瘤活性的mCRC表达GCC,被调查,目前在第一阶段研究晚期胃肠道恶性肿瘤患者。GCC也表达了胰腺癌的子集。mCRC进一步调查结果中,我们调查了GCC表达在人类胰腺肿瘤和评估MLN0264活动鼠标GCC-expressing人类胰腺癌的异种移植模型。
方法:GCC表达在多种人类胰腺癌样本包括组织微阵列(tma)是评价免疫组织化学(包含IHC)。7小鼠体内研究异种移植主要人类胰腺癌的肿瘤外植体(PHTX)模型被开发,包括从野生型和突变喀斯特患者肿瘤组织。动物治疗肿瘤时达到~ 230 mm3。在单研究中,动物管理车辆,MMAE 0.135毫克/公斤一次每周(QW),或MLN0264 3.75或7.5毫克/公斤QW。结合研究、动物收到车辆或MLN0264 7.5毫克/公斤QW单独或结合吉西他滨15或20毫克/公斤每周两次(车身),或吉西他滨15天1毫克/公斤,每周3。平均肿瘤体积是在多个时间点确定后,开始使用游标卡尺的治疗。
结果:在GCC-expressing phtx - 249异种移植物模型(KRAS突变G12),单MLN0264显示显著的肿瘤生长抑制(家)与车辆或免费MMAE白天21日和7.5毫克/公斤剂量明显比白天3.75毫克/公斤20 - 22。同样,在GCC-expressing phtx - 215模型(喀斯特野生型),MLN0264 7.5毫克/公斤导致显著更大的家(79%)和自由MMAE或白天MLN0264 3.75毫克/公斤22日,包括一些肿瘤回归。整个7模型(变量顶端GCC表达式;野生型KRAS突变)、家范围从24% (p = 0.17)和单药MLN0264 79% (p < 0.001)。phtx - 249模型,MLN0264 7.5毫克/公斤+吉西他滨15/20毫克/公斤车身或15毫克/公斤,1,3,显示明显更大的家比独自代理。20日至21日在天,家是单药MLN0264 46 - 47%, 66 - 79%吉西他滨15毫克/公斤车身和吉西他滨天1、3,各自的组合和84 - 88%;3的7组动物在后者的组合有一个较小的肿瘤体积20与0天(家,93%)。
结论:这些发现表明MLN0264具有抗肿瘤活性作为单药和联合吉西他滨GCC-expressing胰腺癌异种移植模型,并支持MLN0264在胰腺癌患者的临床评估。将数据从其他模型。
