有丝分裂纺锤体的翻转对上皮细胞有灾难性的后果

建造一个身体就像建造一座房子——如果你破坏了结构的完整性，这座大厦就会倒塌。在细胞水平上，没有什么比上皮层更清楚的了，上皮层是排列在从肠道到乳腺的每个体腔的单层细胞。只要上皮细胞紧密地聚集在一起，并与邻近的细胞粘在一起，构建组织屏障和构建导管的细胞业务就会顺利进行。但如果上皮细胞不能结合在一起，它们就会死亡，或者更糟，产生杂乱的肿块，类似于统称为癌的肿瘤。

斯托尔斯医学研究所副研究员马特·吉布森博士和ob欧宝直播nba他的团队使用了简单的动物系统，比如果蝇和海葵研究上皮细胞在分裂过程中如何维持秩序。

他的实验室的新发现发表在7月21日的《科学》杂志的在线预刊上自然证明的方式有丝分裂纺锤体在细胞分裂过程中将染色体分离成子细胞的机制，相对于细胞层表面的排列对于维持上皮的完整性至关重要。它还暗示了一种令人惊讶的方式，即细胞启动了一种基因表达程序，这种程序在侵袭性癌症中出现了错误。

这项研究采用了对果蝇成像盘的实时成像，这是一种简单的幼虫组织，最终会长出成年翅膀。“在培养皿中，细胞可以随意分裂，”吉布森说。但在生物体中，细胞分裂必须与更广泛的结构背景相协调。我们的工作是解决如何上皮组织即使在细胞分裂的极端事件中，也能保持结构的完整性。”

这项工作的起点是该实验室的2011年当代生物学当堆积在上皮内的柱状细胞分裂时，它们的上端(顶端)会短暂地膨胀，使细胞核能够进入该区域。当分裂开始时，有丝分裂纺锤体(它忠实地将染色体分配到每个子细胞中)总是与上皮的顶端表面平行。

换句话说，如果你把肠道里的一个小相机对准正在分裂的上皮细胞，你会“看到”有丝分裂的纺锤体看起来像一个对称的网，就像你在高中生物教科书上看到的那样。

为了确定为什么它的方向不是随机的，研究小组做了一个等效的实验。他们使用高分辨率荧光成像技术来观察正在发育的翼盘中的分裂细胞内部，观察到纺锤体的两极总是靠近分隔结，这是相邻细胞之间紧密分子接触的特定区域。两种连接成分，称为“大圆盘”和“潦草”的蛋白质，与纺锤体并列，表明它们可能起到引导纺锤体方向的作用。

几十年前给这些因子起的看似奇怪的名字反映了生物学家在缺乏这些蛋白质的果蝇突变体中所看到的情况。在没有大圆盘的果蝇中，想象中的圆盘大量过度生长，而缺乏涂鸦的果蝇胚胎类似于混乱的涂鸦，让人想起肿瘤。Gibson推断，报道的这些蛋白质的肿瘤抑制活性可能与保持有丝分裂纺锤体整齐的作用有关。

因此，他的团队从基因上删除了翼盘细胞中的潦草、大圆盘和许多其他因素，并观察细胞分裂时发生了什么，这一努力得到了斯托斯显微镜中心(Stowers Microscopy Center)定制的显微镜的帮助。他们看到的是戏剧性的:潦草删除导致有丝分裂纺锤体以随机角度翻转，大圆盘的删除也是如此。接下来，通过直接干扰纺锤体，研究人员通过视频捕捉到具有错误定向纺锤体的细胞开始从上皮剥离或分层的过程。

“我没想到纺锤体取向缺陷足以导致上皮细胞身份的丧失，”吉布森实验室博士后、该研究的第一作者Yu-ichiro Nakajima博士解释说。“但该领域的人们假设纺锤体定向错误可能导致肿瘤发生，甚至导致癌症的发展。”

最初，研究小组并没有观察到如此可怕的后果:吉布森说，脱层细胞通常“从上皮中脱落”，并被细胞凋亡杀死，这是健康组织用来消灭受损细胞的一种机制。但是，当研究小组通过实验抑制细胞凋亡时，在细胞层的底部出现了肿瘤样生长。这些生长的细胞表达了在侵袭性人类肿瘤中开启的基因，其中包括果蝇版的人类基质金属蛋白酶-1，一种上皮性癌症的生物标志物。

Nakajima说:“来自上皮生物学的发现通常会让我们更好地了解癌症的发展。”“我们发现纺锤体取向在增殖上皮中具有肿瘤抑制作用。因此，我们正在寻找其他可能代表新型肿瘤抑制因子的纺锤体调节因子。”

人类上皮细胞确实表达哺乳动物的Scribble和Discs Large蛋白，这两种蛋白在维持上皮细胞极性或形状方面起着关键作用——这是转移性癌细胞所失去的一种特性。Scribble和Discs Large在人类癌症中是否起肿瘤抑制作用还在研究中。

吉布森敦促在比较监管时要谨慎果蝇人类上皮细胞。尽管如此，他指出，苍蝇和人类的正常组织都通过细胞凋亡杀死行为不正常的细胞来保护自己。如果这一机制失效，就像在人类癌症中经常观察到的那样，上皮内的紊乱细胞可能会逃逸。

吉布森说:“当细胞基本上被禁锢在一个上皮层时，事情会保持良好的组织。”“但在这项研究中，我们发现仅仅迫使细胞从上皮中剥离就足以引发异常基因表达程序。这意味着维持一个有序的结构不仅是一个物理要求，而且可以保护细胞避免开启潜在的异常基因。”