有前途的阿尔茨海默氏症药物停止记忆丧失

一类新的实验性药物类小分子显示出伟大的承诺目标大脑酶以防止阿尔茨海默病早期记忆丧失,根据西北医学研究。

d·马丁•沃特森的实验室开发的分子停止记忆丧失和固定受损脑细胞之间的沟通在阿尔茨海默氏症的小鼠模型。

“这是起点发展的一个新类的药物,”沃特森说,一篇论文的第一作者研究和分子生物学和生物化学教授约翰·g·塞尔西北大学Feinberg医学院。“可能有一天这类药物可在早期给人逮捕阿尔茨海默氏症的某些方面。”

大脑的变化开始发生10到15年之前严重内存问题在阿尔茨海默氏症。

“当这类药物可能是有益的神经细胞刚刚开始成为受损,”琳达·Eldik说论文的资深作者和导演肯塔基大学的桑德斯布朗中心老化。

研究西北大学范伯格之间的合作学校,哥伦比亚大学医学中心和肯塔基大学的。它将在6月26日发表在《华尔街日报》《公共科学图书馆•综合》。

的新型药物例如分子,称为MW108,降低酶的活性是over-activated在阿尔茨海默氏症和被认为是一个贡献者脑部炎症和神经元功能受损。大脑中的神经元之间的良好的沟通是一个重要的过程记忆的形成。

“我不知道任何其他有影响的药物中枢神经系统,”沃特森说。

这些令人兴奋的结果为开发提供新的希望药物对大脑中的一个重要分子的目标,“罗德里克Corriveau说,项目负责人在国家神经疾病和中风研究所,这有助于支持研究。“他们也提供了一个有前途的战略确定小分子药物用于治疗老年痴呆症和其他神经系统疾病。”

沃特森和他的合作者有了一个新的国家卫生研究院(NIH)奖:进一步细化复合所以新陈代谢稳定和安全的用于人类和开发它的1期临床试验开始。

其他高级作者在纸上是韦恩·安德森,范伯格的分子药理学和生物化学教授,和Ottavio阿兰契,医学博士、病理学和细胞生物学副教授哥伦比亚。

复合罢工新靶心

复合罢工一个新的单一目标一直在酝酿老年痴呆症的药物开发。目标是一个与压力相关的蛋白激酶,p38alpha MAPK。

“我们认为这种蛋白质激酶的目标是一个关键的球员早中期的几个阶段的中枢神经系统疾病和癌症,”沃特森说。最近的神经科学研究表明,目标是激活在神经系统疾病如阿尔茨海默氏症。

这些其他疾病包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS或卢伽雷氏症)、帕金森综合症和额颞叶痴呆。癌症的蛋白质有助于恶性肿瘤逃避免疫系统转移,改变微环境的一种隐形的扩张。加州大学圣地亚哥分校的科学家们目前正在研究MW108在临床癌症免疫学研究。

“药物”防止老鼠它们老年痴呆的症状

在一个关键的记忆的实验研究中,老鼠的大脑被注射β-淀粉样蛋白的增加是人类阿尔茨海默氏症的一个特征。一群老鼠MW108进行,另一组服用安慰剂。

接下来,每组小鼠学习环境因素通过水迷宫学习如何游泳找到一个休息平台。然后迷宫的老鼠被放置在不同的部门和测试他们的记忆能力的位置平台基于环境因素。

小鼠接种MW108发现水迷宫的休息平台尽快控制组的老鼠。小鼠给予安慰剂犯更多的错误,需要更长的时间来找到平台。他们也有学习困难的位置休息平台在教学阶段。

“结果显示,复合认知障碍阻止了,“范Eldik说。

现在你能听到我的呼唤吗?

另一个实验研究中直接测试化合物的影响突触信号,大脑细胞之间的电气连接的强度。就像你的手机信号,你不能听到对方说如果你没有一个强烈的信号。大脑细胞通讯也是一样。

“这就是为什么我们认为阿尔茨海默氏症的人很难学习,”哥伦比亚大学的阿兰契说,谁执行突触信号实验。“如果你不能传输信息从一个细胞到另一个地方,你不能学习。”

阿兰契的团队带片正常老鼠大脑和孵化用β-淀粉样蛋白或β-淀粉样蛋白和MW108化合物的组合。然后他们脉冲电current-similar当前每个片大脑——通过测量电信号的强度和突触。老鼠的大脑接受β-淀粉样蛋白较低的信号衰减更快,表明突触受损,无法交流。老鼠大脑接受β-淀粉样蛋白和MW108有一个强烈的信号,表明正常发射。复合阻止突触的障碍。

损害了布线

over-activated蛋白激酶p38 MAPK损害大脑内的通信网络的连接。神经元与其他神经元结构称为突触。在激活p38 MAPK损害神经元的突触和改变了正常的功能,影响沟通。

p38 MAPK也存在于神经胶质细胞,大脑的健康至关重要,占90%大脑细胞。他们控制突触信号的强度和持续时间。太多p38 MAPK激活的胶质细胞损害他们的支持功能,可能导致神经毒性分子的释放进一步伤害突触。

MW108保护大脑在两个不同但互补的方式。通过抑制p38 MAPK,防止炎症的神经胶质细胞和突触的神经信息中断。结果是一个健壮的神经元之间的信号和在更大的通信网络,保护记忆形成。

设计正确的拼图禁用的目标

新药物如调查罢工一个靶心,选择性地禁用的蛋白激酶,其激活是一个主要因素大脑网络功能障碍。MW108的单目标方法是小说。流行的观点是,多个激酶在网络被禁用,以恢复正常功能。估计有400 - 500激酶在人类基因组中,有几十种疾病过程中被激活。沃特森和合作者的研究表明,引人注目的正确的可以是非常有效的。

沃特森设想最终数组的药物用于治疗阿尔茨海默氏症和其他复杂的神经系统疾病。他说MW108旨在减少药物相互作用,以便与其他药物联合使用。

西北大学科学家能够快速设计新颖的小分子MW108选择性地禁用蛋白激酶因为西北最重要的结构基因组学计划,沃特森说。

韦恩·安德森是西北的领导人之一的结构基因组学计划,使用最先进的专业知识和技术来绘制三维原子结构的蛋白质参与人类疾病。安德森和瓦莱丽•Grum-Tokars初级结构生物学家团队,开发了一种人类p38 MAPK的三维结构,使化学家设计和合成新颖药物类小分子,禁用它。

“我们发现这篇文章适合精确的结合位点的蛋白激酶,防止其操作,”安德森说。