捕捉cap-snatcher:结构分析打开新的抗流感药物的方法
欧洲分子生物学实验室(EMBL)的研究人员在格勒诺布尔,法国,已经确定的详细的三维结构的一部分,流感病毒的RNA聚合酶,这种酶对流感病毒复制是至关重要的。这个重要的发现发表在PLoS病原体。这项研究是在2009年大流行流感毒株,但它将帮助科学家设计创新药物对所有不同的流感毒株,并有可能导致一种新的抗流感药物在未来5 - 10年。
科学家们集中在酶病毒RNA聚合酶的一部分。核酸内切酶负责一个独特的机制称为“cap-snatching”,允许病毒诱骗其宿主细胞产生病毒蛋白质。在人类细胞信使核糖核酸(mRNA)链的翻译成蛋白质需要特殊结构,称为“帽”,开始时每个信使RNA。当流感病毒感染宿主细胞的核酸内切酶”一阵“帽从细胞的信使rna。另一个部分RNA聚合酶然后使用它作为合成病毒mRNA的起点。使用正确的帽子结构开始,信使rna病毒可以劫持蛋白生产机械感染细胞的病毒蛋白,组装成新的病毒传播感染。
斯蒂芬•库萨克领导的研究小组负责人EMBL的格勒诺布尔分析晶体的核酸内切酶2009大流行性流感使用高强度应变欧洲同步辐射x射线设备(ESRF)。研究人员能够确定酶的三维原子结构和可视化如何不同的小分子抑制剂结合并阻止其活性部位。如果核酸内切酶的活性部位是被一种抑制剂的酶不能正常基质结合,宿主细胞信使rna,并阻止病毒复制。
酶的活性部位的形状像一个山洞底部有两个金属离子。库萨克和他的同事们发现他们研究的所有抑制剂结合这两个金属离子,但根据其形状、不同抑制剂结合不同氨基酸的洞穴的墙壁。
“基于这种结构的详细信息,我们现在可以设计新的合成化学物质更紧密地绑定到核酸内切酶活性部位,因此可能更有效的抑制剂流感病毒复制,”斯蒂芬·库萨克解释道。“我们甚至可以尝试建立禁毒抵抗通过确保抑制剂只接触那些病毒不能变异氨基酸因为它们聚合酶的正常活动所必需的。”
因为cap-snatching机制是常见的流感毒株,新的强有力的核酸内切酶抑制剂应有效对抗季节性流感,小说流行菌株或高致病性H5N1禽流感。EMBL的科学家正在与EMBL的分拆公司Savira制药、与罗氏公司合作,进一步发展流感抑制剂。有前途的候选人第一次将被测试功效在细胞培养,最终进入人类临床试验。
