2011年4月28日

谜团解开了:镰状血红蛋白如何预防疟疾

最新一期的杂志细胞刊登的一篇文章可能有助于解决生物医学的一个长期未解之谜。在一项挑战当前观点的研究中，葡萄牙古尔本基安研究所Ciência (IGC)的研究人员阐明了镰状细胞血红蛋白在对抗疟疾时提供生存优势的分子机制，疟疾是由疟原虫感染引起的疾病。由Miguel P. Soares领导的研究小组的这些发现为对抗疟疾的新的治疗干预措施开辟了道路，疟疾继续给很大一部分人口造成巨大的医疗、社会和经济负担。

镰状细胞贫血是一种血液疾病，其中红细胞在常规显微镜下观察时显示出异常的新月（或镰刀）形状。它是一种遗传障碍 - 第一个归因于特定的遗传修饰（突变），1949年由Linus Pauling（两次诺贝尔奖Laureate在1954年的化学，1962年）。的原因镰状细胞性贫血在编码血红蛋白的β链的基因的DNA序列中毫无疑问地归因于单一的基因序列，该蛋白质在红细胞中携带氧气。

只有那些遗传了两个镰状细胞突变副本(一个来自母亲，另一个来自父亲)的个体才会患上镰状细胞性贫血。如果不加以治疗，这些人的寿命会比正常预期寿命短，因此可以预计，这种突变在人类中会很罕见。然而，事实远非如此。在20世纪中期，以鲍林的发现为基础进行的观察显示，镰刀型突变实际上是在世界上疟疾非常频繁的地区的人群中被高度选择的，有时10-40%的人口携带这种突变。

只有一个镰状细胞突变副本(遗传自父亲或母亲)的个体已知不会患上镰状细胞性贫血，过着相当正常的生活。然而，研究发现，这些被认为携带镰状细胞特征的相同个体实际上具有高度的抗疟疾能力，从而解释了这种突变在疟疾流行地区的高流行率。

这些调查结果导致了普遍认为理解镰状细胞特质保护疟疾的机制的医学界将为发展治疗或可能治愈的疾病提供关键洞察，这是撒哈拉以南非洲撒哈拉以南非洲的一百万死亡人员。尽管有几十年的研究，这种保护效果的机制仍然难以捉摸。到现在。

一些研究表明，镰状血红蛋白可能会以某种方式阻碍疟原虫感染红细胞，从而减少实际上感染宿主的寄生虫的数量，从而提供一些抵御疾病的保护。IGC团队的研究结果对这种解释提出了挑战。

在米格尔·苏亚雷斯(Miguel Soares)实验室的博士后研究员安娜·费雷拉(Ana Ferreira)进行了非常细致的工作，证明了从伊夫·比扎德(Yves Beuzard)教授的实验室获得的老鼠不会被脑疟疾感染，这些老鼠经过基因工程改造，产生了一个类似于镰状细胞性状的镰状血红蛋白，从而复制在人类身上发生的事情。

当Ingo Bechman教授观察这些老鼠的大脑时，他证实了病变与脑型疟疾的发展有关，尽管有寄生虫存在，脑型疟疾却没有。

安娜·费雷拉继续证明，镰状血红蛋白在这些小鼠中提供的保护作用，不会直接干扰寄生虫感染宿主红细胞的能力。正如米格尔·苏亚雷斯(Miguel Soares)所描述的，“镰刀状血红蛋白使宿主对寄生虫具有耐受性”。

通过一系列的基因实验，Ana Ferreira能够证明血红素氧合酶1 (HO-1)是这种保护作用的主要角色，这种酶的表达是由镰状血红蛋白强烈诱导的。这种产生一氧化碳气体的酶，早前由米格尔·苏亚雷斯的实验室证明，可以预防脑型疟疾。在进一步解剖这种保护机制的过程中，Ana Ferreira证明，当镰状血红蛋白产生相同的气体，一氧化碳，保护受感染的宿主不受脑性疟疾的感染，而不干扰寄生虫在其红细胞内的生命周期。

米格尔·苏亚雷斯和他的团队相信他们已经确定的机制镰状细胞特质可能是在其他红细胞遗传疾病中的一般机制，也知道用于保护人类人群中的疟疾：“由于其对疟疾的保护作用，镰刀突变可能在撒哈拉以南非洲自然选择疟疾是地方性和死亡的主要原因之一。类似地，可以在整个进化中选择其他临床沉默的突变，以便它们提供对疟原虫感染的存活优势的能力“。