基因变异可能是一些人对降胆固醇药物没有反应的原因

《柳叶刀》杂志的一篇报道称，人体处理单一蛋白质的方式的变化可能解释了为什么有些人对降低“坏”胆固醇的药物反应不佳循环:美国心脏协会杂志。

这种被称为选择性剪接的基因变异，解释了与使用标准处理途径的人相比，这些药物降低低密度脂蛋白(LDL)的能力下降9%的原因。

这项研究首次表明，生物过程的变化对他汀类降胆固醇药物的有效性有很大的影响。

“9%是一个很大的数字，”该研究的资深作者、加州奥克兰儿童医院研究所动脉粥样硬化研究主任罗纳德·克劳斯医学博士说。“当我们观察影响胆固醇代谢的基因的个体变异时，我们通常只能解释他汀类药物反应变异的百分之几。”

这一发现可能会改善胆固醇治疗和其他慢性疾病的新疗法。

克劳斯说:“这项研究的意义可能远远超出他汀类药物的功效，它可以帮助我们了解胆固醇代谢方式在个体之间的差异。”

辛伐他汀是几种可以有效降低高胆固醇人群心脏病发作风险的他汀类药物之一。它们通过阻断一种被称为HMGCR的胆固醇生成所需的关键酶来发挥作用。然而，并不是所有人对他汀类药物都有相同的反应。

克劳斯和他的团队试图从遗传学角度解释这种差异。他们分析了参与胆固醇和药物遗传学(CAP)研究的900多名参与者中负责产生HMGCR的基因是如何加工或拼接的差异。在剪接过程中，基因的第一个产物mRNA的一些部分被移除，其他部分被结合。由正常拼接的HMGCR mRNA产生的酶在人体胆固醇的产生中起着早期和关键的作用，其活性可以被他汀类药物强烈抑制。另一方面，交替拼接的形式更能抵抗他汀类抑制胆固醇的产生。

研究人员发现，“选择性剪接”也可以减少15%的载脂蛋白B (LDL的组成部分)对辛伐他汀的反应，降低6%的甘油三酯反应。

克劳斯说，结合已知的影响他汀类药物反应的因素——年龄、种族和吸烟——与选择性剪接解释了24%的低密度脂蛋白反应变化，29%的apoB反应变化和8%的甘油三酯反应变化。尽管存在这种差异，他汀类药物在预防和治疗心脏病方面通常是非常有效的，目前还没有足够的证据证明使用基因检测来评估个体可能期望从他汀类药物治疗中获得的获益程度。

该研究的合著者Marisa Wong Medina博士在辛伐他汀临床试验中测量了由淋巴细胞培养的细胞系中两种形式的剪接mRNA。选择性剪接副本的比例越大，临床对药物的反应就越低。

破解替代切片有望带来其他好处，包括更深入地了解胆固醇代谢。

克劳斯说:“我们知道通往胆固醇的途径有许多分支，其中一些与炎症有关。”“他汀类药物治疗被认为可以有效地降低心脏病风险，因为它可以阻断胆固醇合成途径中导致胆固醇积聚和血管炎症反应的分子的产生。”

研究人员说，了解这些影响的基因调控，以及HMGCR和其他基因在胆固醇通路中的替代剪接作用，可能会导致降低心脏病风险的新药的开发

资料来源:美国心脏协会