研究人员发现药物被测试为阿尔茨海默病的工作以意想不到的和有益的方式

梅奥诊所的研究人员,与他们的国家和国际合作,发现了一类代理现在在测试中如何治疗阿尔茨海默病的工作,并表示他们可能打开一个大道这一疾病的药物发现和其他人。

在6月12日出版的自然,他们报告说,代理称为γ分泌酶调节器(GSM)努力降低生产的部分淀粉样β蛋白(β淀粉状蛋白质),容易粘在一起,形成团块,并增加生产短β淀粉状蛋白质,可以抑制形式从粘在一起的时间越长。

这是至关重要的,因为只有当β淀粉状蛋白质聚集和积累是有害的,会引起阿尔茨海默病,研究人员说。

“所以,这些化合物降低坏的数量,再粘在大脑中β淀粉状蛋白质多肽,它们增加的数量短β淀粉状蛋白质肽可防止阿尔茨海默病的发展,”托德Golde资深作者说,医学博士神经科学博士,部门的主席在杰克逊维尔的梅奥诊所。

“一般来说这些GSMβ淀粉状蛋白质的作用可能是类似于一些可以降低低密度脂蛋白的降低胆固醇药物,坚持你的动脉的坏胆固醇,并能提高高密度脂蛋白,清洁工的有益胆固醇LDL,”他说。

不仅如此,GSM代理实际上坚持在大脑中业已存在的β淀粉状蛋白质,使它从聚合。阿尔茨海默氏症的一个特征就是“斑块”和其它聚合物的形成β淀粉状蛋白质蛋白质在大脑中,人们相信这些物质会损害神经元在没有完全理解复杂的方式,研究人员说。“令人惊讶的是,这意味着这些化合物可能会做三件事,可能是有益的对阿尔茨海默氏症:他们抑制长β淀粉状蛋白质的生产,阻止β淀粉状蛋白质的聚合,并增加生产短β淀粉状蛋白质肽可能反过来抑制β淀粉状蛋白质聚合,”这项研究的首席研究员说,托马斯Kukar博士。

激动人心的这些发现,研究人员——从四个国家——29日,数量还发现,gsm的工作,还没有见过其他药物。“大多数药物的目标酶,作用于蛋白质,或细胞表面受体,而蛋白质结合,”他说。”这些代理工作在结构、底物蛋白质本身,而人们以前认为这方面并非药物所能。”

“这拓宽了药物作用的概念,因此,宽达到暗示未来的药物发现了许多不同的障碍,“Golde博士说。

研究结果还表明,gsm现在正在测试或开发治疗阿尔茨海默氏症可能被证明是有价值的,研究人员说。一个这样的药物,tarenflurbil来(FlurizanTM),在III期临床试验,和结果从一开始,美国1600名病人研究,预计今年夏天。第二阶段的研究结果,发表在《柳叶刀神经病学的四月,建议提供轻度阿尔茨海默氏症患者受益,Golde博士说。

了解代理梅奥发现

梅奥诊所帮助发现tarenflurbil来GSM。此前,Golde博士,连同埃迪古,医学博士加州大学圣地亚哥,发现代理tarenflurbil来,然后叫氟比洛芬酯,抑制β淀粉状蛋白质42的生产,和增加的数量短Abeta38但他们不知道为什么。无数的遗传学,生物技术公司已经测试药物治疗前列腺癌,表明不是正在追赶。但在细胞和动物研究实验室的Golde博士和古永锵认为tarenflurbil来可能影响β淀粉状蛋白质产量和降低认知障碍小鼠模型的广告中,该公司开始测试它在人类治疗阿尔茨海默氏症。

同时,梅奥的研究人员,由首席研究员托马斯•Kukar博士致力于了解tarenflurbil来和其他所谓的gsm工作。产生的β淀粉状蛋白质蛋白质通常是一个更大的蛋白质(淀粉样前体蛋白)连续削减行动的两个不同的酶作为分子剪刀。这种酶,减少其他蛋白质被称为蛋白酶。首先是蛋白酶,β分泌酶,减少细胞膜上的蛋白质。

第二个蛋白酶,γ分泌酶,然后剪辑的部分细胞内。γ分泌酶切割的淀粉样前体蛋白决定了β淀粉状蛋白质肽会多久。产生的最常见的片段是β淀粉状蛋白质40,但有些长(β淀粉状蛋白质42)和一些,如β淀粉状蛋白质38,短。没有尽快聚集β淀粉状蛋白质42,然而,和新兴的证据表明,这些短片段可能会阻止β淀粉状蛋白质越长42凝结在一起。

γ分泌酶的发现最初导致发展代理旨在阻止其行动。一个策略是直接目标和阻断γ分泌酶,但由于蛋白酶作用于许多不同的蛋白质,这种方法被证明是太毒,Golde博士说。公司专注于发展“选择性”剪刀目标γ分泌酶抑制剂,主要抑制β淀粉状蛋白质生产而不影响其他目标的蛋白酶。tarenflurbil来,至少有一个这样的化合物在临床试验中与几个预计将在未来两年内进入人体试验。

梅奥认为tarenflurbil来研究人员还必须直接针对γ分泌酶,但是历经近三年的实验使用多个方法发现代理实际作用于底物的剪刀——淀粉样前体蛋白本身。人们认为摆布的蛋白质在膜的化合物在γ分泌酶剪刀终于减少,有毒的β淀粉状蛋白质42就不会产生碎片。

为未来的药物发现相关性

“我们现在认为大多数gsm,包括tarenflurbil来,这种方式工作,“Kukar博士说。“这是为数不多的小分子药物的例子目标蛋白质底物而非酶作用于它,从治疗的角度来看,可以提供许多有益的影响。”

“如果结果tarenflurbil来和其他GSM代理比希望更有利,这些发现可能帮助药物设计者创造更新,更有效的药物,“Golde博士说。“任何时候我们获得增加药物的精确分子作用的理解,提高我们的能力更好的药物。”

来源:梅奥诊所